منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة لي فراوميني هي حالة وراثية تزيد من خطر الإصابة بأنواع مختلفة من السرطان، خاصةً الساركوما وسرطان الثدي وأورام الدماغ. تحدث هذه المتلازمة بسبب طفرات في جين TP53، الذي يلعب دورًا حاسمًا في منع نمو الخلايا السرطانية. التشخيص المبكر والمراقبة الدقيقة ضروريان للأفراد المصابين وعائلاتهم لتمكين التدخلات الوقائية والعلاجية المناسبة. الفحص الجيني والاستشارة الوراثية يوفران معلومات قيمة لإدارة المخاطر واتخاذ القرارات المستنيرة. يمكن للكشف المبكر عن السرطان أن يحسن بشكل كبير نتائج العلاج والبقاء على قيد الحياة.
تحميل المقالة
متلازمة لي فراوميني (SLF) هي حالة وراثية تزيد من الاستعداد العائلي للإصابة بأنواع معينة من السرطان، والتي تعتبر نادرة بشكل عام.
تحدث SLF بسبب تغيير (طفرة أو متغير مسبب للأمراض) في جين كابت للورم يعرف باسم TP53.
الأطفال والشباب الذين لديهم طفرات في جين TP53 لديهم خطر أكبر للإصابة بسرطانات متعددة، وخاصة ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام، وسرطان الثدي، وأورام الدماغ، وسرطان قشرة الكظر، وساركوما العظام، وسرطان الدم الحاد. تشمل السرطانات الأخرى التي تظهر بشكل متكرر في الأشخاص الذين يعانون من المتلازمة سرطانات الجهاز الهضمي وسرطانات الرئة والكلى والغدة الدرقية والجلد، وكذلك في الأعضاء التناسلية (المبيض والخصية والبروستاتا).
من المهم ملاحظة أنه ليس كل شخص لديه طفرة في جين TP53 سيصاب بالضرورة بالسرطان، ولكن المخاطر أعلى بكثير مما هي عليه في عامة السكان. وبالتالي، فإن تشخيص SLF له أهمية حيوية حتى تتمكن العائلات المتضررة من طلب المشورة الوراثية المناسبة، وكذلك إجراء المراقبة للكشف المبكر عن السرطان.
تم التعرف على متلازمة لي فراوميني لأول مرة في عام 1969 من قبل الدكتور فريدريك لي وجوزيف فراوميني الابن (اللذين أطلقا اسم المتلازمة) أثناء دراستهما لسرطانات الأطفال والعائلات في المعهد الوطني للسرطان.
في عام 1990، تم اكتشاف متغيرات وراثية من جين TP53 باعتبارها السبب الرئيسي لمتلازمة لي فراوميني. قدم هذا الاكتشاف فرصة خاصة لإجراء اختبارات جينية وتدخلات سريرية تسمح بالوقاية والكشف المبكر عن السرطان، وكذلك علاج السرطان لدى الأشخاص المصابين بهذه المتلازمة.
• SLF
يشتبه الأطباء في أن الشخص مصاب بـ SLF إذا كان لدى شخص ما تاريخ شخصي أو عائلي للإصابة بالسرطانات التي تظهر في المتلازمة. بالإضافة إلى ذلك، هناك بعض السرطانات النادرة التي تعتبر من سمات المتلازمة والتي يجب أن تنبه الأطباء إلى احتمال تشخيص SLF. على الرغم من أنه يتم تحديده بشكل متزايد على أنه متلازمة سرطان وراثية، إلا أن ليس كل الأطباء على دراية بتشخيص SLF.
السرطانات الأكثر تميزًا (الرئيسية) لمتلازمة لي فراوميني (SLF) هي:
• ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام
• سرطان الثدي المبكر
• سرطان قشرة الكظر (سرطان قشرة الغدة الكظرية)
• ساركوما العظام
• أورام الدماغ مثل الورم الدبقي، وسرطان الضفيرة المشيمية، ورم أرومي النخاعي من النوع SHH، والورم العصبي)
• سرطان الدم الحاد
قد تظهر سرطانات أخرى أيضًا، لكن المخاطر أقل من مخاطر السرطانات الرئيسية:
• سرطان غدّي رئوي
• سرطان الجلد
• أورام الجهاز الهضمي (مثل القولون والبنكرياس)
• الأورام اللمفاوية
• سرطان الكلى
• سرطان الغدة الدرقية
• سرطان الخلايا الجرثومية التناسلية (مثل سرطان المبيض والخصية والبروستاتا)
الأشخاص المصابون بـ SLF لديهم فرصة بنسبة 50% للإصابة بالسرطان بحلول سن الأربعين، وما يصل إلى 90% بحلول سن الستين، في حين أن النساء لديهن خطر يقارب 100% للإصابة بالسرطان طوال حياتهن بسبب خطر الإصابة بسرطان الثدي بشكل كبير. يصاب العديد من الأشخاص المصابين بـ SLF بسرطانين أوليين أو أكثر طوال حياتهم.
تحدث متلازمة لي فراوميني بسبب متغير مسبب للأمراض الوراثي (الخط الجرثومي) لجين كابت الورم TP53 الموجود على الكروموسوم 17.
هناك العديد من المتغيرات المعروفة في جين TP53، ويمكن أن يؤثر كل منها على كل شخص في الأسرة بشكل مختلف. معظم العائلات المصابة بـ SLF لديها معدلات إصابة عالية جدًا بالسرطان، في حين أن البعض الآخر ليس لديه ذلك، وحتى داخل العائلات، هناك الكثير من الاختلاف. تسمى الدرجة التي يتسبب بها أحد متغيرات جين TP53 في الإصابة بالسرطان في عائلة أو فرد ما بـ "الاختراق".
الأشخاص المصابون بـ SLF هم أكثر عرضة للإصابة بالسرطان، لذا فإن المخاطر المرتبطة ببعض أنماط الحياة أو التعرضات البيئية، مثل تدخين التبغ أو التعرض للإشعاع، تكون أكبر بالنسبة لهم. لهذا السبب، يجب على الأشخاص المصابين بـ SLF اتخاذ تدابير وقائية لتقليل تعرضهم لعوامل الخطر السلوكية والمواد المسرطنة.
الوراثة
تنتقل متلازمة لي فراوميني بطريقة وراثية سائدة. يتم تحديد معظم الأمراض الوراثية من خلال حالة نسختين من الجين، إحداهما موروثة من الأب والأخرى من الأم. تحدث الاضطرابات الوراثية السائدة عندما تكون نسخة واحدة فقط من الجين المتغير (الطافر) مطلوبة للتسبب في مرض معين. خطر انتقال الجين الطافر من أحد الوالدين المصابين إلى الابن أو الابنة هو 50% لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء.
معظم الأشخاص المصابين بـ LFS لديهم طفرة في جين TP53 في الخط الجرثومي، أي أنهم يرثون الطفرة من أحد والديهم، ولكن في بعض الأشخاص، لا يتم وراثة SLF من الوالدين، ولكن بسبب متغير جيني عفوي (de novo) يحدث في البويضة أو الحيوان المنوي.
تشير طفرة الخط الجرثومي إلى التغيير الموجود بالفعل في جين خلية تناسلية (بويضة أو حيوان منوي) والذي ينتقل إلى الحمض النووي لجميع خلايا جسم الأطفال. تنتقل طفرات الخط الجرثومي من الآباء إلى الأبناء.
تحدث طفرات de novo في بويضة أو حيوان منوي لأحد الوالدين، في البويضة الملقحة بعد وقت قصير من اتحاد البويضة والحيوان المنوي، أو في نوع آخر من الخلايا أثناء نمو الجنين. من الممكن أن ينقل الشخص الذي لديه طفرة de novo الطفرة إلى طفله.
على الرغم من صعوبة تقدير التكرار في المجتمع، فمن المحتمل أن يكون هناك أكثر من 1000 عائلة متعددة الأجيال في جميع أنحاء العالم مصابة بـ SLF.
لا يوجد دليل على وجود تباين عرقي أو جغرافي في ظهور SLF، ولكن تم الإبلاغ عن انتشار مرتفع بشكل استثنائي لـ SLF في جنوب وجنوب شرق البرازيل. ارتبط سكان SLF في هذه المنطقة بمتغير شديد الخصوصية من TP53 يسمى R337H. أدى وجود هذا التغيير المحدد في المنطقة إلى اشتباه الباحثين في نقطة أصل، وتتبعوا سلالات العائلات إلى سلف مشترك هاجر منذ فترة طويلة من البرتغال. ومع ذلك، على عكس خطر الإصابة بالسرطان بنسبة 90% مدى الحياة في معظم الأشخاص المصابين بـ SLF، فإن سكان البرازيل الذين لديهم هذه "الطفرة المؤسسة" لديهم خطر الإصابة بالسرطان بنسبة 60% تقريبًا مدى الحياة، ولديهم معدلات بقاء مواتية نسبيًا.
حتى الآن، تلقت جمعية SLF استفسارات من موقعها على الإنترنت من 172 دولة.
هناك العديد من الحالات الأخرى التي تنطوي على خطر متزايد للإصابة بالسرطان غير المرتبطة بمتغيرات TP53 مثل متلازمة سرطان الثدي والمبيض الوراثية، ومتلازمة القابلية للإصابة بالسرطان المرتبطة بجين CHEK2، ومتلازمة نقص إصلاح عدم التطابق التأسيسي.
يتم تشخيص متلازمة لي فراوميني عند تحديد متغير مسبب للأمراض أو يحتمل أن يكون مسببًا للأمراض في جين TP53.
تم نشر معايير التشخيص السريري لمتلازمة لي فراوميني (LFS)
النتائج الموحية
يجب الاشتباه في SLF لدى الأشخاص الذين يستوفون معايير Chrompret، أو لدى الأشخاص الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) ناقص الصبغي المبكر، أو لدى الأشخاص الذين لديهم نتائج موحية في اختبارات أنسجة الورم الجسدية.
• معايير Chompret لعام 2015 (سيكون لدى حوالي 30% من الأشخاص متغير TP53 مسبب للأمراض في الخط الجرثومي: المعيار 1: شخص لديه ورم ينتمي إلى طيف ورم LFS (على سبيل المثال، سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث، ساركوما الأنسجة الرخوة، ساركوما العظام، ورم الجهاز العصبي المركزي (CNS)، سرطان قشرة الكظر) قبل سن 46 عامًا ورم واحد على الأقل من SLF في قريب من الدرجة الأولى من الدرجة الثانية (باستثناء سرطان الثدي إذا كان الشخص المصاب (يسمى "المختبر") مصابًا بسرطان الثدي) قبل سن 56 عامًا أو مع أورام متعددة؛ أو المعيار 2: مختبر مصاب بأورام متعددة (باستثناء أورام الثدي المتعددة)، اثنان منها ينتميان إلى طيف ورم SLF وحدث الورم الأول قبل سن 46 عامًا؛ أو المعيار 3: مختبر مصاب بسرطان قشرة الكظر، ورم الضفيرة المشيمية أو الساركوما العضلية المخططة من النوع الجنيني اللاتنسجي، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو امرأة مصابة بسرطان الثدي قبل سن 31 عامًا. سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) ناقص الصبغي الذي تم تشخيصه لدى شخص 50% غياب أو نقصان تلطيخ p53 عن طريق الكيمياء المناعية.
• المعيار 1: شخص لديه ورم ينتمي إلى طيف ورم LFS (على سبيل المثال، سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث، ساركوما الأنسجة الرخوة، ساركوما العظام، ورم الجهاز العصبي المركزي (CNS)، سرطان قشرة الكظر) قبل سن 46 عامًا وقريب واحد على الأقل من الدرجة الأولى من الدرجة الثانية (باستثناء سرطان الثدي إذا كان الشخص المصاب (يسمى "المختبر") مصابًا بسرطان الثدي) قبل سن 56 عامًا أو مع أورام متعددة؛ أو
• المعيار 2: مختبر مصاب بأورام متعددة (باستثناء أورام الثدي المتعددة)، اثنان منها ينتميان إلى طيف ورم SLF وحدث الورم الأول قبل سن 46 عامًا؛ أو المعيار 3: مختبر مصاب بسرطان قشرة الكظر، ورم الضفيرة المشيمية أو الساركوما العضلية المخططة من النوع الجنيني اللاتنسجي، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو امرأة مصابة بسرطان الثدي قبل سن 31 عامًا.
• المعيار 3: مختبر مصاب بسرطان قشرة الكظر، ورم الضفيرة المشيمية أو الساركوما العضلية المخططة من النوع الجنيني اللاتنسجي، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو امرأة مصابة بسرطان الثدي قبل سن 31 عامًا.
• سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) ناقص الصبغي الذي تم تشخيصه لدى شخص <21 عامًا (تبين أن ما يقرب من 50% سيكون لديهم متغير TP53 مسبب للأمراض من الخط الجرثومي)
• النتائج في اختبارات أنسجة الورم الجسدية التي تحدد أحد ما يلي: متغير TP53 مسبب للأمراض بتردد أليلي يبلغ 50% أو >50% غياب أو نقصان تلطيخ p53 عن طريق الكيمياء المناعية.
• متغير TP53 مسبب للأمراض بتردد أليلي يبلغ 50% أو >50%
• غياب أو نقصان تلطيخ p53 عن طريق الكيمياء المناعية.
تأكيد التشخيص
يتم تأكيد تشخيص LFS في مختبر يستوفي معايير LFS الكلاسيكية الثلاثة و/أو لديه متغير مسبب للأمراض (أو يحتمل أن يكون مسببًا للأمراض) في الخط الجرثومي في TP53 تم تحديده عن طريق الاختبارات الجينية الجزيئية
معايير LFS الكلاسيكية (سيكون لدى ما يقرب من 60%-80% متغير TP53 مسبب للأمراض في الخط الجرثومي)
• مختبر مصاب بساركوما تم تشخيصها قبل سن 45 عامًا.
• قريب من الدرجة الأولى (أي أحد الوالدين أو الأخ أو الابن) مصاب بأي سرطان قبل سن 45 عامًا
• قريب من الدرجة الأولى أو من الدرجة الثانية (أي جد أو عمة/عم أو ابنة أخت/ابن أخ أو حفيد) أو ساركوما تم تشخيصها في أي عمر.
• تحليل الخلايا الليفية من الجلد المستنبت للمتغير TP53 المسبب للأمراض الذي تم تحديده.
• الاختبارات الجينية الجزيئية لجميع النسل لتحديد ما إذا تم نقل المتغير TP53 المسبب للأمراض.
• الاختبارات الجينية الجزيئية لأفراد الأسرة المصابين الآخرين لتحديد ما إذا كان المتغير TP53 المسبب للأمراض ينفصل مع السرطان في الأسرة.
بالإضافة إلى ذلك، يجب إجراء اختبارات للمرضى الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي الحاد ناقص الصبغي والورم الأرومي النخاعي SHH، بغض النظر عن التاريخ العائلي.
يمكن أن تشمل طرق الاختبارات الجينية الجزيئية اختبارات لجين واحد أو استخدام لوحة متعددة الجينات.
تشمل عوامل الخطر الأخرى التي يجب أخذها في الاعتبار، والخاصة بسرطان الثدي، ما يلي:
• قد تكون لدى امرأة أصيبت بسرطان الثدي في سن مبكرة وليس لديها طفرة قابلة للتحديد في جيني سرطان الثدي 1 أو 2، المسمى BRCA1 أو BRCA2، طفرة في جين TP53.
• امرأة تم تشخيص إصابتها بسرطان الثدي قبل سن 30 عامًا ولم يتم العثور على طفرة BRCA لديها احتمال تقديري بنسبة 4% إلى 8% لوجود طفرة في جين TP53.
• قد تكون النساء المصابات بسرطان الثدي الذي تم تشخيصه بين سن 30 و 39 عامًا أيضًا أكثر عرضة للإصابة بطفرة في جين TP53.
• في النساء الأصغر سنًا المصابات بسرطان الثدي، قد تحدث أيضًا طفرة في جين TP53 مع أي من الخصائص التالية: تاريخ عائلي للإصابة بالسرطان، وخاصة السرطانات المرتبطة بـ SLF، وتاريخ شخصي لورم الثدي الإيجابي للإستروجين (ER)، والبروجسترون (PR) وعلامات HER2/neu، والمعروف أيضًا باسم سرطان الثدي "الإيجابي الثلاثي"، وتاريخ شخصي لسرطان إضافي متعلق بـ LFS.
سرطان الثدي الإيجابي الثلاثي هو نوع من سرطان الثدي تكون خلايا الورم فيه لديها مستقبلات للإستروجين ومستقبلات للبروجسترون وكميات أكبر من المعتاد من مستقبلات HER2، وهو بروتين مسؤول عن تعزيز نمو الخلايا السرطانية.
لا يوجد حاليًا علاج أو علاج قياسي لـ SLF أو متغير جين TP53 في الخط الجرثومي. مع بعض الاستثناءات، تتم معالجة السرطانات لدى الأشخاص المصابين بـ SLF بنفس الطريقة التي تتم بها معالجة السرطانات لدى المرضى الآخرين، ولكن يستمر البحث حول كيفية إدارة السرطانات المشاركة في SLF بشكل أفضل.
أشارت الأبحاث إلى أن الأشخاص المصابين بـ SLF يبدو أن لديهم خطرًا متزايدًا للإصابة بسرطانات ناجمة عن الإشعاع، لذلك يجب التعامل مع استخدام العلاج الإشعاعي بحذر. لهذا السبب، يجب الحد من التصوير المقطعي المحوسب (CT) وتقنيات التشخيص الأخرى التي تتضمن إشعاعًا مؤينًا. ومع ذلك، لا ينبغي تجنب العلاج الإشعاعي إذا كانت الفوائد تفوق المخاطر.
نظرًا لأن أولئك الذين يعيشون مع SLF معرضون للإصابة بالعديد من أنواع السرطان المختلفة، يجب على الأفراد التأكد من دمج تدابير بسيطة في نمط حياة صحي، مثل الحماية من الشمس وتجنب منتجات التبغ.
تبين أن الكشف المبكر عن السرطان يمكن أن يزيد بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة بشكل عام، ويجب على أولئك الذين تم تشخيص إصابتهم بـ SLF محاولة الخضوع لفحوصات وقائية. نشرت لجنة خبراء من الباحثين وأطباء الأورام والمستشارين الوراثيين في SLF توصيات مراقبة تستخدم اختبارات التصوير بالرنين المغناطيسي لكامل الجسم للأشخاص المصابين بـ SLF. يجب تقديم ذلك بمجرد تأكيد تشخيص SLF. باختصار، تتضمن توصيات الفحص ما يلي:
الأطفال (من الولادة حتى سن 18 عامًا)
• تقييم عام
• فحص جسدي كامل كل 3-4 أشهر
• تقييم فوري مع طبيب الرعاية الأولية لأي مخاوف طبية.
• سرطان قشرة الكظر: الموجات فوق الصوتية للبطن والحوض كل 3-4 أشهر. في حالة عدم رضا الموجات فوق الصوتية، يتم إجراء فحص دم كل 3-4 أشهر
• الموجات فوق الصوتية للبطن والحوض كل 3-4 أشهر
• في حالة عدم رضا الموجات فوق الصوتية، يتم إجراء فحص دم كل 3-4 أشهر
• ورم في الدماغ: التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للدماغ (التصوير بالرنين المغناطيسي الأول مع التباين؛ ثم بدون تباين إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي السابق طبيعيًا ولا يظهر أي تشوهات جديدة)
• التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للدماغ (التصوير بالرنين المغناطيسي الأول مع التباين؛ ثم بدون تباين إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي السابق طبيعيًا ولا يظهر أي تشوهات جديدة)
• ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام: التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم
• التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم
البالغون
• تقييم عام
• فحص جسدي كامل كل 6 أشهر
• تقييم فوري مع طبيب الرعاية الأولية لأي مخاوف طبية.
• سرطان الثدي: تعلم فحص الثدي (من سن 18 عامًا) فحص سريري للثدي مرتين في السنة (من سن 20 عامًا) فحص سنوي بالرنين المغناطيسي للثدي (بين 20 و 75 عامًا): بالتناوب مع التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم (فحص كل 6 أشهر) ضع في الاعتبار إجراء جراحة لإزالة الثديين (استئصال الثدي الثنائي) لتقليل المخاطر (لاحظ أنه تم حذف استخدام الموجات فوق الصوتية والتصوير الشعاعي للثدي)
• تعلم فحص الثدي (من سن 18 عامًا)
• فحص سريري للثدي مرتين في السنة (من سن 20 عامًا)
• فحص سنوي بالرنين المغناطيسي للثدي (بين 20 و 75 عامًا): بالتناوب مع التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم (فحص كل 6 أشهر)
• ضع في الاعتبار إجراء جراحة لإزالة الثديين (استئصال الثدي الثنائي) لتقليل المخاطر (لاحظ أنه تم حذف استخدام الموجات فوق الصوتية والتصوير الشعاعي للثدي)
• ورم في الدماغ (من سن 18 عامًا): التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للدماغ (التصوير بالرنين المغناطيسي الأول مع التباين؛ ثم بدون تباين إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي السابق طبيعيًا)
• التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي للدماغ (التصوير بالرنين المغناطيسي الأول مع التباين؛ ثم بدون تباين إذا كان التصوير بالرنين المغناطيسي السابق طبيعيًا)
• ساركوما الأنسجة الرخوة والعظام (من سن 18 عامًا): التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم، الموجات فوق الصوتية للبطن والحوض كل 12 شهرًا
• التصوير بالرنين المغناطيسي السنوي لكامل الجسم
• الموجات فوق الصوتية للبطن والحوض كل 12 شهرًا
• سرطان الجهاز الهضمي (من سن 25 عامًا): تنظير الجهاز الهضمي العلوي وتنظير القولون كل 2-5 سنوات)
• تنظير الجهاز الهضمي العلوي وتنظير القولون كل 2-5 سنوات)
• سرطان الجلد (من سن 18 عامًا): فحص جلدي سنوي
• فحص جلدي سنوي
يشار أيضًا إلى أنه بالنسبة للعائلات التي ظهر فيها سرطان الثدي بالفعل في حوالي سن 20 عامًا، يمكن التفكير في زيادة الوعي وإجراء الفحوصات بين 5 و 10 سنوات قبل أقرب عمر معروف للظهور. يوصى بالشيء نفسه بالنسبة لسرطانات الجهاز الهضمي: ضع في اعتبارك إجراء الفحوصات قبل 5 سنوات من أقرب ظهور معروف لسرطان الجهاز الهضمي في الأسرة.
يمكنك الاطلاع على توصيات فحص السرطان للأشخاص المصابين بمتلازمة لي فراوميني (يونيو 2017) لمزيد من المعلومات: توصيات فحص السرطان للأفراد المصابين بمتلازمة لي فراوميني (باللغة الإنجليزية).
يتم بنشاط دراسة العديد من الاستراتيجيات التي تستخدم أدوية ذات جزيئات صغيرة لإعادة تنشيط أو تعديل بروتين TP53 المختل وظيفيًا، ولكن لم يتم إجراء تجارب سريرية على مرضى SLF بعد.
