منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
اعتلال التيتين السائد هو مجموعة من الأمراض التقدمية الناتجة عن تغيرات في جين TTN، وهو ضروري لتركيب ووظيفة القلب والعضلات الهيكلية. تشمل الأعراض ضيق التنفس، والخفقان، والتعب، ومشاكل في المشي، وضعف في الأطراف. التشخيص يعتمد على تحديد خلل في عضلة القلب أو العضلات الهيكلية واختبارات جينية. لا يوجد علاج محدد، والعلاج يركز على إدارة الأعراض.
اعتلال التيتين السائد يسبب مشاكل قلبية وعضلية متنوعة.
تحميل المقالة
يشير اعتلال التيتين السائد إلى مجموعة من الأمراض التدريجية التي تسببها تغييرات مسببة للأمراض (المتغيرات المسببة للأمراض أو الطفرات) في جين TTN. هذا الجين كبير جدًا وينتج بروتينًا يسمى التيتين، وهو ضروري لهيكل ووظيفة القلب والعضلات الهيكلية.
تعتمد الأعراض الأكثر شيوعًا لاعتلال التيتين السائد على العضلات المصابة، وعضلات القلب (القلبية) أو العضلات الهيكلية، وهي العضلات التي ترتبط بالعظام وتحركها عند انقباضها. عندما تتأثر عضلات القلب، تشمل الأعراض صعوبة في التنفس أو خفقان أو تعب أو زيادة في الوزن أو تورم في الساقين. عندما يؤثر المرض على العضلات الهيكلية، قد تكون هناك مشاكل في المشي أو ضعف في الذراعين أو الساقين أو عضلات الجهاز التنفسي، أو نطاق محدود من حركة المفصل (التقلصات) أو انحناء جانبي غير طبيعي للعمود الفقري (الجنف).
قد يختلف عمر ظهور الأعراض، ولكن يتم تشخيص معظم الأشخاص عندما يكونون بالغين. كما أن شدة المرض ومعدل تقدمه متغيران للغاية. لا يعرف السبب وراء هذا التباين، ولكنه يبدو مرتبطًا بموقع ونوع التغيرات الجينية، بالإضافة إلى عوامل إضافية مثل وجود أمراض أخرى ونمط حياة الشخص المصاب.
هناك عدة أنواع فرعية من اعتلال التيتين السائد، والعديد منها غير معروف جيدًا. إن تنوع وتعقيد هذه الأمراض هو نتيجة للحجم العملاق لجين TTN.
وراثة اعتلال التيتين السائد هي وراثة جسمية سائدة، لكن الباحثين ما زالوا يعملون على فهم ما إذا كانت بعض الأنواع الفرعية موروثة بطريقة أخرى أو ناتجة عن مزيج من المتغيرات في جينين مختلفين (على سبيل المثال، SRPK3 و TTN).
يعتمد تشخيص اعتلال التيتين السائد على تحديد مشكلة (خلل) في عضلة القلب أو العضلات الهيكلية، جنبًا إلى جنب مع الاختبارات الجينية لتحديد متغير في جين TTN. قد تكون الفحوصات السريرية والجينية لأفراد الأسرة ضرورية أيضًا.
لا توجد علاجات محددة لهذا الاضطراب، ويعتمد العلاج الطبي القياسي على وجود وشدة خلل وظائف القلب أو العضلات الهيكلية.
قد تنتج الأنواع الفرعية المختلفة من اعتلال التيتين السائد عن متغيرات فريدة تسبب المرض في نسخة واحدة فقط من جين TTN وتؤدي إلى مجموعة متنوعة من مشاكل القلب والعضلات التي يمكن أن تتطور عادةً في مرحلة البلوغ.
تشمل الأنواع الفرعية:
اعتلال عضلة القلب، المتوسع، 1G
اعتلال عضلة القلب، الضخامي العائلي، 9
اعتلال عضلي وراثي مع فشل تنفسي مبكر (HMERF)
اعتلال عضلي ليفي عضلي، 9، مع فشل تنفسي مبكر
ضمور عضلي ظنبوبي (TMD، اعتلال عضلي أود).
• اعتلال عضلة القلب المتوسع (DCM) المرتبط بـ TTN
تختلف العلامات والأعراض وشدتها بين الأنواع الفرعية المختلفة.
اعتلال عضلة القلب المتوسع
اعتلال عضلة القلب المتوسع (DCM) هو أحد أكثر أشكال اعتلال التيتين السائد شيوعًا. وهو اضطراب أولي في القلب يتميز بتضخم وتقليل عمل ضخ البطين الأيسر (± الأيمن). قد تشمل العلامات والأعراض:
• قصور القلب يتميز بضيق التنفس والتعب وتورم الساقين (ومع ذلك، لا تظهر على بعض المرضى الذين يعانون من DCM أي أعراض ويتم التشخيص أثناء اختبارات القلب الروتينية)
• خفقان أو دوخة أو إغماء إذا كانت هناك إيقاعات قلب غير طبيعية قادمة من الحجرات العلوية للقلب (الأذينين) أو من الحجرات السفلية للقلب (البطينين).
يمكن أن يحدث DCM في أي عمر لدى الأشخاص الذين لديهم متغير في جين TTN، ولكنه يحدث بشكل رئيسي في منتصف العمر لدى البالغين. إذا لم يتم علاجه، يتطور DCM وقد يحتاج بعض الأشخاص إلى مزيلات الرجفان الآلية القابلة للزرع أو عمليات زرع القلب. يعاني العديد من الأشخاص من DCM كأثر جانبي معزول؛ ومع ذلك، يمكن أن يتطور DCM أيضًا بمرور الوقت لدى الأشخاص الذين يعانون في البداية من خلل في وظيفة العضلات الهيكلية.
اعتلال عضلي هيكلي
يمكن أن تؤثر اعتلالات التيتين السائدة على العضلات الهيكلية بطرق مختلفة. قد يعاني بعض الأشخاص من أعراض حادة، بينما قد لا يعاني البعض الآخر. غالبًا ما يبدأ ظهور الأعراض في مرحلة المراهقة. العضلات الأبعد عن مركز الجسم، مثل تلك الموجودة في اليدين والقدمين، هي الأكثر تضررًا (العضلات البعيدة) في البداية، ولكن بعد ذلك تتأثر العضلات الكبيرة الأقرب إلى الجسم.
قد تشمل الأعراض:
• ضعف العضلات
• صعوبة في المشي
• صعوبة في تحريك اليدين والقدمين
• قيود في نطاق حركة المفاصل (التقلصات)
• إعياء
• تغييرات في المشي، حيث يرفع الناس أقدامهم عالياً عن الأرض عند التحرك (مشية قدم التدلي)
• تقوس القدم أعلى من المعتاد (القدم الجوفاء).
مع تفاقم الأعراض، قد يكون من الصعب التنفس أو الوقوف بشكل مستقيم. في بعض الأحيان، قد يكون تناول الطعام أو المضغ صعبًا أيضًا. قد يكون إنزيم العضلات المسمى كرياتين كيناز (CK) مرتفعًا في بعض الأحيان، على الرغم من أنه قد يكون طبيعيًا. تحتوي بعض الأنواع الفرعية من الاعتلال العضلي الهيكلي على خصائص سريرية محددة (موصوفة أدناه).
اعتلال عضلي وراثي مع فشل تنفسي مبكر (HMERF)
قد يعاني الأشخاص المصابون بـ HMERF من:
• صعوبات تنفس متغيرة (فشل تنفسي) موجودة في جميع الأشخاص تقريبًا وتبدأ في منتصف العمر. هناك مشاكل في عضلات الجهاز التنفسي يمكن أن تجعل من الصعب القيام بالأنشطة اليومية مثل ممارسة الرياضة أو صعود السلالم أو النوم طوال الليل
• هناك مشاكل في عضلات الجهاز التنفسي يمكن أن تجعل من الصعب القيام بالأنشطة اليومية مثل ممارسة الرياضة أو صعود السلالم أو النوم طوال الليل
• صعوبة في ثني الكاحلين أو "تدلي القدم"، مما قد يؤدي إلى السقوط
• ضعف في العضلات الموجودة حول الوركين (ضعف حزام الحوض)
• صعوبة في ثني أصابع القدم والعضلات رباعية الرؤوس والرقبة
• تغييرات في حجم عضلات الساق
• ارتفاع طفيف في دم إنزيم CK عند قياسه بفحص الدم، ولكنه قد يكون طبيعيًا
تقع المتغيرات في جين TTN التي تسبب HMERF في منطقة معينة من الجين تسمى المجال 119 من الفيبرونكتين-3.
ضمور عضلي ظنبوبي (TMD، اعتلال عضلي أود)
تبدأ علامات وأعراض الضمور العضلي الظنبوبي في حوالي 40 أو 50 عامًا وتظهر مع:
• ترقق وضعف العضلات التي ترفع القدم
• قد يؤدي "تدلي القدم" هذا إلى المزيد من السقوط والتعثر
• ضعف عضلات الفخذ وحزام الحوض مع مرور الوقت، مما يؤدي إلى "مشية مثل البطة"، ولكن الذراعين لا تتأثران.
لا يقلل TMD من متوسط العمر المتوقع للشخص المصاب بالمرض. عادة ما تكون مستويات CK طبيعية أو مرتفعة قليلاً. وقد تبين أن هناك المزيد من حالات هذا المرض في فنلندا، لأن لديهم متغيرًا شائعًا في جين TTN الذي يُعرف أنه يسبب TMD.
اعتلالات التيتين السائدة الأخرى
هناك متغيرات مسببة للأمراض أخرى في جين TTN يمكن أن تسبب اضطرابات عضلية مختلفة. في بعض الحالات، تبدأ الأعراض في وقت مبكر جدًا بضعف حديثي الولادة أو الرضع مع تقلصات مبكرة (تسمى أحيانًا انقباض المفاصل) وفي بعض الحالات تكون الأعراض ذات بداية لاحقة مماثلة لتلك الموصوفة سابقًا. يعاني بعض الأشخاص المصابين من أمراض القلب، ولكن ليس كلهم.
تحدث اعتلالات التيتين السائدة بسبب المتغيرات المسببة للأمراض (المصنفة على أنها مسببة للأمراض أو يحتمل أن تكون مسببة للأمراض) في جين TTN. يوفر جين TTN تعليمات لإنتاج بروتين كبير جدًا يسمى التيتين. بروتين التيتين مهم لوظيفة العضلات بشكل صحيح. جنبًا إلى جنب مع البروتينات الأخرى التي ينتجها الجسم، يساعد التيتين العضلات على الانقباض والاسترخاء بالطريقة الصحيحة.
تؤدي المتغيرات المسببة للأمراض أو الطفرات التي تسبب الأمراض في جين TTN إلى تغيير كمية و/أو وظيفة بروتين التيتين الذي ينتجه الجين. عادةً ما تؤدي المتغيرات الجينية التي تسبب اعتلالات التيتين السائدة إلى تقصير (أو اقتطاع) بروتين التيتين وتسمى "متغيرات TTN المقتطعة".
الطفرات الاقتطاعية هي نوع من الطفرات الجينية التي تتميز بالتقصير المبكر للبروتين بسبب وجود كودون إيقاف في مكان لا يحدث فيه عادةً. ينتج عن ذلك بروتين مقطوع غالبًا ما يكون غير وظيفي أو لديه وظيفة متغيرة.
يحتوي جين TTN على العديد من الإكسونات التي تخضع لعملية الربط البديلة وتنتج العديد من الأشكال الإسوية التي تحتوي على تعليمات لصنع بروتينات مختلفة قليلاً عن بعضها البعض، مما يسمح بتنوع كبير في الوظائف. يتم التعبير عن شكلين إسويين رئيسيين من TTN في عضلة القلب للبالغين، وتؤثر معظم المتغيرات من نوع الاقتطاع في TTN على هذه الأشكال الإسوية القلبية.
الإكسونات هي أجزاء من المادة الجينية (DNA) يتم نسخها واستخدامها، كنسخة أصلية لصنع (ترميز) البروتينات. تسمى أجزاء DNA التي لا ترميز البروتينات بالإنترونات ويتم إزالتها عند صنع البروتينات ويتم ربط جميع الإكسونات ببعضها البعض، ولكن في بعض الحالات يمكن للجينات، من خلال الربط البديل، أن تختلط وترتبط بطرق مختلفة وتختار فقط بعض الإكسونات لصنع منتج بها.
حددت الأبحاث الحديثة حالات يوجد فيها نوع معين من التغيير الجيني في بنية DNA لجين TTN يسمى "تغير عدد النسخ". يشير تغير عدد النسخ (CNV) إلى الظروف التي يختلف فيها عدد النسخ لجزء معين من DNA بين التركيبات الجينية الفردية المختلفة. يمكن أن تكون المتغيرات الفردية قصيرة أو تشمل آلاف القواعد.
الوراثة
تُورث المتغيرات الجينية التي تسبب اعتلال التيتين السائد بطريقة جسمية سائدة. تحدث الاضطرابات الجينية السائدة عندما تكون هناك حاجة إلى نسخة واحدة فقط من المتغير الجيني الذي يسبب المرض للتسبب في المرض. يمكن أن يورث المتغير الجيني من أحد الوالدين أو قد يكون نتيجة لمتغير جيني جديد (de novo) يظهر في الشخص المصاب دون أن يورث من الوالدين. خطر نقل المتغير الجيني من أحد الوالدين المصابين إلى الطفل هو 50٪ لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء.
تعد المتغيرات المقتطعة في جين TTN السبب الجيني الأكثر شيوعًا لاعتلال عضلة القلب وتحدث في ما بين 10٪ و 25٪ من المرضى. لا يُعرف مدى انتشار اعتلال التيتين في العضلات الهيكلية السائد في التجمعات السكانية الأخرى غير فنلندا، حيث يحمل 1/2000 من السكان الأصليين متغير الجين المؤسس المسمى FINmaj.
هناك العديد من الأمراض التي تؤدي إلى اعتلال عضلة القلب ولا توجد أعراض محددة تميز اعتلال عضلة القلب المرتبط بـ TTN عن الأشكال الجينية أو المكتسبة الأخرى لاعتلال عضلة القلب. وبالمثل، هناك اعتلالات عضلية أخرى وضمورات عضلية خلقية ذات أعراض مماثلة لا ترتبط بمتغيرات جين TTN ولها أسباب جينية أخرى. توجد أيضًا اعتلالات تيتين متنحية، ناتجة عن متغيرين من جين TTN يسببان الأمراض بأعراض مماثلة.
عندما يشتبه الأطباء في أن الشخص مصاب باعتلال عضلة القلب، يجب أن يكون لديهم تاريخ طبي وفحص بدني مفصل لتحديد مدى المرض وتحديد أي عوامل إضافية قد تساهم في خلل وظائف القلب.
من المهم أن يأخذ الأطباء تاريخًا عائليًا من ثلاثة أجيال لمعرفة ما إذا كان هناك أقارب آخرون مصابون وتحديد ما إذا كان هناك نمط وراثي محتمل في العائلة.
يتم تشخيص DCM باستخدام تقنيات التصوير القلبي مثل تخطيط صدى القلب، وهو فحص يستخدم الموجات الصوتية لإنشاء صور للقلب، أو التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب، وهي طريقة تصوير تستخدم المغناطيس وموجات الراديو القوية لإنشاء صور للقلب. يلزم إجراء تخطيط كهربية القلب الأولي وقد تكون هناك حاجة إلى اختبارات إضافية، مثل مراقبة هولتر لمدة 24 ساعة، للكشف عن اضطرابات نظم القلب.
يتطلب تشخيص اعتلال التيتين في العضلات الهيكلية فحصًا سريريًا يجريه طبيب (غالبًا ما يكون طبيب أعصاب) والذي سيبحث عن العلامات والأعراض الموصوفة سابقًا. سيتم إجراء اختبارات لتحديد ما إذا كان هناك ضعف في العضلات في الأطراف والجذع والعمود الفقري والرقبة والوجه، وكذلك في عضلات الجهاز التنفسي وعضلة القلب.
في بعض الأحيان يتم طلب اختبارات إضافية، مثل اختبار التنفس (اختبار وظائف الرئة أو دراسة النوم)، لتقييم وظائف الرئة. يمكن أيضًا إجراء خزعة عضلية، على الرغم من أن النتائج قد تكون متغيرة.
في بعض الأحيان يتم تقديم اختلافات هيكلية (اعتلال عضلي). في حالات أخرى، تظهر الخزعة تغييرات حثلية تشير إلى تلف العضلات (تدهور وتجديد العضلات) المستمر. بالإضافة إلى ذلك، يتم استخدام دراسات تصوير العضلات في بعض الأحيان، مثل الموجات فوق الصوتية للعضلات و/أو التصوير بالرنين المغناطيسي للعضلات، لتقييم العضلات المتأثرة بالاضطراب. يمكن أن يساعد تحديد أنماط إصابة العضلات في تحديد التشخيص الصحيح، لأن النتائج متميزة ومختلفة تمامًا في الأشكال المختلفة لاعتلالات التيتين السائدة.
هناك حاجة إلى اختبارات جينية للكشف عن متغيرات جين TTN عندما يكون هناك اشتباه سريري في اعتلال التيتين السائد. يمكن تحديد متغيرات TTN عن طريق لوحات متعددة الجينات، والتي تسمح بتقييم العديد من الجينات في نفس الوقت، أو عن طريق تسلسل الإكسوم الكامل أو الجينوم. إذا تم تحديد متغير يسبب المرض في شخص ما، فيمكن تقديم اختبارات جينية لأفراد الأسرة الآخرين المصابين وغير المصابين لتحديد ما إذا كانوا مصابين بنفس الحالة أو ما إذا كانوا معرضين لخطر الإصابة بها في المستقبل.
إن تفسير نتائج الاختبارات الجينية ليس دائمًا بسيطًا وليست كل متغيرات جين TTN تسبب الأمراض. تعتبر المتغيرات المصنفة على أنها "مسببة للأمراض" أو "يحتمل أن تكون مسببة للأمراض" ذات احتمالية عالية للتسبب في الأمراض. ومع ذلك، ليس من غير المألوف أن يُطلق على التغيير الجيني اسم "متغير ذي أهمية غير معروفة" أو VUS. في هذه الحالة، ليس من الواضح ما إذا كان التغيير الجيني يسبب المرض أم لا وقد لا يتم تقديم اختبارات عائلية.
يتم العلاج بالطريقة المعتادة. لا يؤدي العثور على متغير جين TTN إلى تغيير العلاج السريري المحدد لاعتلال عضلة القلب المرتبط بـ TTN. يتم علاج الأشخاص المصابين بأدوية وأجهزة قياسية لفشل القلب اعتمادًا على درجة خلل وظائف عضلة القلب ووجود اضطرابات النظم.
لا يوجد علاج يمكن أن يمنع اعتلال عضلة القلب المرتبط بمتغيرات جين TTN.
توجد إرشادات الممارسة السريرية للمشاكل القلبية مثل اعتلال عضلة القلب وفشل القلب واضطرابات النظم.
استنادًا إلى أحدث الإرشادات السريرية حول قصور القلب من ESC و AHA، طور مجلس مرضى قصور القلب في Global Heart Hub دليلًا سهل الاستخدام حول قصور القلب مصممًا لمساعدة الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بقصور القلب مؤخرًا، وأولئك الذين يعيشون مع هذه الحالة ومقدمي الرعاية لهم. لاحظ أن هذا الدليل متاح باللغات الإنجليزية والليتوانية والإسبانية (LATAM) والرومانية.
لا توجد حاليًا أدوية أو علاجات متاحة لاعتلال التيتين في العضلات الهيكلية السائد. تتضمن أفضل رعاية لشخص مصاب باعتلال التيتين السائد التحكم في الأعراض اليومية بدعم من فريق طبي. تعتبر التغييرات في التنفس (وظائف الرئة) شائعة، لذلك يوصى بالمتابعة مع متخصص في التنفس (طبيب الجهاز التنفسي أو أخصائي أمراض الرئة).
عادة ما تظهر العلامات الأولى لصعوبات التنفس أثناء النوم؛ لذلك، غالبًا ما تستخدم دراسات النوم لتقييم الأداء التنفسي. يمكن أن تساعد الأجهزة التعويضية والدعامات والعلاجات مثل العلاج الطبيعي والعلاج المهني في الحياة اليومية. يمكن استخدام تمارين الإطالة والأجهزة التعويضية والجراحة في بعض الأحيان لمنع أو علاج التقلصات. نظرًا لوجود خطر الإصابة بمشاكل في القلب لدى الأشخاص المصابين باعتلال عضلي هيكلي، فمن المهم أيضًا أن يقوم طبيب القلب بإجراء متابعة منتظمة للأشخاص المصابين.
يوصى بإجراء فحوصات قلبية أولية ومستمرة للأشخاص المصابين باعتلال التيتين السائد ولأفراد الأسرة الآخرين الذين لديهم متغير من جين TTN، حتى لو لم تظهر عليهم أعراض. يمكن أن تساعد المشورة أو الدعم النفسي المرضى وعائلاتهم على التكيف مع التشخيص.
يوجد دليل رعاية شامل ومجاني تم تطويره للعائلات والأشخاص المصابين باعتلال عضلي خلقي استجابة لطلبات معلومات مفيدة من المجتمع. الدليل يسمى رعاية الاعتلال العضلي الخلقي: دليل للعائلات لاحظ أن هذا الدليل متاح باللغات الإنجليزية والإسبانية والبولندية والروسية.
