منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
يُعد نقص إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز اضطرابًا وراثيًا نادرًا يؤثر على التمثيل الغذائي، ويتسبب في تأخر النمو، ونوبات صرع، وإعاقات ذهنية، وسلوكيات مرتبطة بالتوحد.
يمكن تصنيف هذا النقص إلى ثلاثة أشكال متفاوتة الشدة: شكل مميت يظهر عند الولادة، وشكل حاد يظهر في الطفولة، وشكل تدريجي بطيء.
تتنوع الأعراض بين الأفراد وتشمل ضعفًا في التفكير والحركة، وسمات توحدية، ونوبات صرع، وفقدان تدريجي للعضلات، وصعوبة في التغذية، وضعفًا في جذع الجسم.
ينتج هذا الاضطراب عن تغيرات في جين ADSL، مما يقلل من نشاط إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز، ولا يوجد علاج شافٍ، ويعتمد العلاج على الرعاية الداعمة متعددة التخصصات.
تحميل المقالة
نقص إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز (ADSL) هو اضطراب وراثي أيضي نادر يتميز بتأخر النمو، والنوبات، وصعوبات التعلم/الإعاقة الذهنية والسلوكيات المرتبطة بالتوحد.
بناءً على عمر الظهور وشدة الأعراض، يمكن تصنيفه إلى ثلاثة أشكال:
• الشكل الوليدي القاتل، وهو شكل حاد جدًا يظهر قبل الولادة أو عند الولادة
• شكل الطفولة أو الشكل الحاد (النوع الأول) الذي يبدأ في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة
• الشكل التدريجي البطيء أو الشكل الخفيف (النوع الثاني)، وهو شكل أكثر اعتدالًا يتفاقم تدريجيًا بمرور الوقت
تختلف العلامات والأعراض عبر هذه الأشكال اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر وقد تشمل تباطؤ التفكير والحركة البدنية (الضعف النفسي الحركي)، والسمات المتعلقة بالتوحد مثل السلوكيات المتكررة وعدم القدرة على التواصل البصري، والنوبات، والفقدان التدريجي لأنسجة العضلات (ضمور العضلات)، وصعوبة الأكل والشرب بسبب مشاكل نفسية حركية (مشاكل التغذية الثانوية) وفي الحالات الأكثر شدة، ضعف في جذع الجسم (نقص التوتر المحوري) مع زيادة القوة والكتلة العضلية في الأطراف (فرط التوتر المحيطي).
الاختلافات في بنية الجسم المرتبطة تحديدًا بهذا الاضطراب (ملامح خلل الشكل) ليست شائعة. ومع ذلك، عندما تحدث، عادة ما تكون طفيفة وقد تشمل تباطؤ النمو، واختلافات في الجمجمة مثل محيط رأس صغير (صغر الرأس) أو مؤخرة رأس مسطحة (قذالي مسطح)، وانحراف عرضي للعين (الحول المتباعد المتقطع)، وأنف صغير مع فتحات أنف مقلوبة، وشفة علوية طويلة وناعمة ورقيقة وآذان منخفضة.
ينتج نقص ADSL عن تغيرات (متغيرات ممرضة) في جين ADSL. تقلل هذه المتغيرات من نشاط إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز (إنزيم ADSL). الوراثة هي وراثية متنحية.
لا يوجد علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء (FDA) لتعديل مسار المرض لنقص ADSL. العلاج داعم ومتعدد التخصصات.
يتم تصنيف نقص ADSL على أنه اضطراب في التخليق الحيوي للبيورين. البيورينات هي النيوكليوتيدات التي تلعب أدوارًا حيوية في الخلايا، وخاصة في عملية بناء أو تكسير المواد الكيميائية المعقدة (التمثيل الغذائي الوسيط) وفي توفير الطاقة للنشاط الخلوي (التفاعلات المحولة للطاقة). تعمل البيورينات أيضًا بمثابة اللبنات الأساسية للأحماض النووية وتشارك في الآليات الجزيئية التي يتم من خلالها تخزين المعلومات الوراثية. التخليق الحيوي هو كيف يصنع الكائن الحي جزيئات مختلفة وغالبًا ما يستخدم لوصف تخليق الجزيئات المهمة بشكل خاص لبقاء الكائن الحي. في نقص ADSL، تتغير قدرة الجسم على إنتاج هذه البيورينات المهمة. لا يزال الباحثون يناقشون كيف تسبب هذه الآليات الجينية والجزيئية الأعراض التي تظهر لدى الأشخاص المصابين بنقص ADSL.
• نقص إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز الشكل الوليدي القاتل
• نقص إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز النوع الأول (شكل حاد)
• نقص إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز النوع الثاني (شكل خفيف/معتدل)
وفقًا للظهور، يمكن تصنيف علامات وأعراض وشدة مرض نقص ADSL إلى ثلاثة أشكال:
• يعاني الأطفال المصابون بالشكل الوليدي القاتل من اعتلال دماغي مع عدم وجود حركة عفوية، وفشل تنفسي ونوبات صرع مستعصية، وسمات توحدية ملحوظة، ونقص التوتر المحوري مع فرط التوتر في الأطراف (جذع مرن مع أطراف متصلبة)، وتقلصات عضلية لا إرادية (خلل التوتر) وضعف التنسيق (الرنح). قد تكون هناك بعض المؤشرات قبل الولادة مثل صغر حجم الجنين (IUGR)، وصغر الرأس (صغر الرأس)، وانخفاض مستوى حركة الجنين (نقص الحركة) وفقدان تقلب معدل ضربات قلب الجنين (مما يعني أن نمط معدل ضربات قلب الجنين المتقلب بشكل طبيعي يصبح سلسًا ومسطحًا بشكل غير عادي، مع اختلاف طفيف أو معدوم حول معدل ضربات القلب الأساسي). تندرج معظم الحالات المبلغ عنها في هذه الفئة.
• يرتبط شكل ADSL من النوع الأول، أو شكل الطفولة الحاد، باختلافات عصبية فقط. قد تشمل هذه التباطؤ الشديد في التفكير والحركة (الضعف النفسي الحركي)، والصرع، وانخفاض قوة العضلات في جذع الجسم (نقص التوتر المحوري) مع ردود فعل طبيعية في الأوتار والسمات المرتبطة بالتوحد بما في ذلك غياب الاتصال بالعين أو ضعفه، والنمطية، ونوبات الغضب، والإثارة والميل نحو تحويل العدوان إلى الذات بالإضافة إلى فرط النشاط والضحك غير المناسب.
• يعاني الأشخاص المصابون بشكل ADSL من النوع الثاني، أو الشكل الخفيف/المعتدل، من أعراض خفيفة إلى معتدلة مقارنة بالأشكال الأخرى. قد يعانون من ضعف نفسي حركي طفيف إلى متوسط، ويظهرون تغيرات مؤقتة في السمع والرؤية (اضطراب مؤقت في الاتصال السمعي والبصري)، ولكن مع تكرار أقل للصرع.
يبدو أن شدة العلامات والأعراض مرتبطة بكمية نشاط إنزيم ADSL المتبقي.
نقص ADSL هو نوع من الاضطرابات الأيضية. التمثيل الغذائي هو العملية التي تأخذ فيها الكائنات الحية مواد عضوية مختلفة، وتستخدمها لبناء الهياكل الخلوية ولإنتاج الطاقة، وتطرد أي منتجات نفايات. يعتبر Adenylosuccinate lyase مهمًا في إنتاج البيورينات (الجوانين والأدينين)، وهي جزيئات مهمة لبنية المعلومات الوراثية وفي توفير مصادر الطاقة. يحدث نقص ADSL عندما يكون إنزيم adenylosuccinate lyase أقل وظيفية من المعتاد.
يقوم Adenylosuccinate lyase عادةً بتحويل succinylaminoimidazole carboxamide ribotide إلى aminoimidazole carboxamide ribotide في مسار البيورين هذا. عندما لا يعمل adenylosuccinate lyase بشكل جيد، يتم تحويل succinylaminoimidazole carboxamide ribotide إلى succinylaminoimidazole carboxamide riboside. في وقت لاحق في هذا المسار، يقوم adenylosuccinate lyase أيضًا بتحويل adenylosuccinate إلى adenosine monophosphate. عندما لا يعمل adenylosuccinate lyase بشكل جيد، يتم تحويل adenylosuccinate إلى succinyladenosine.
لذلك، في الأفراد الذين لا يعمل لديهم إنزيم adenylosuccinate lyase بشكل جيد، يمكن للأطباء اكتشاف مركبين في سوائل الجسم (مثل السائل النخاعي والبلازما والبول) والتي لا يمكن اكتشافها عادةً لدى الأشخاص الأصحاء: succinylaminoimidazole carboxamide riboside (SAICAr) و succinyladenosine (S-Ado). عند قياس هذه المواد في السائل المحيط بالدماغ والحبل الشوكي (السائل النخاعي)، تساعد نسبة S Ado/SAICAr الأطباء على تقدير شدة المرض حيث ترتبط النسب المنخفضة بأمراض أكثر حدة.
تشير الأبحاث المبكرة إلى أنه عندما يزداد SAICAr، فإنه قد يفرط في تنشيط جزء من جهاز المناعة الفطري في الجسم المعروف باسم مسار المكمل البديل. عندما يكون هذا المسار نشطًا بشكل مفرط، فإنه ينتج شظايا إشارة صغيرة تسمى C3a و C5a (أجزاء من بروتينات المكمل). تجذب هذه الإشارات الكريات البيض (خلايا الدم البيضاء) وتحفز إطلاق السيتوكينات، وهي رسل كيميائيون طبيعيون تدفع الالتهاب. بشكل عام، قد تجعل هذه التغييرات الحاجز الدموي الدماغي (البطانة الواقية التي تساعد على حماية الدماغ) أكثر نفاذية مما قد يؤدي إلى التهاب داخل الدماغ والحبل الشوكي، وبمرور الوقت، يؤدي إلى التنكس العصبي (إصابة وفقدان الخلايا العصبية). هذه النتائج تظهر وتساعد في توجيه الأبحاث المستقبلية، لكنها لم تغير بعد معيار الرعاية.
وراثة
الوراثة هي وراثية متنحية. تحدث الاضطرابات الوراثية المتنحية عندما يرث الفرد متغيرًا جينيًا مسببًا للمرض من كل والد. إذا تلقى الفرد جينًا طبيعيًا واحدًا ومتغيرًا جينيًا مسببًا للمرض، فسيكون الشخص حاملاً للمرض ولكنه لن تظهر عليه الأعراض عادةً. خطر قيام الوالدين الحاملين بنقل المتغير الجيني وإنجاب طفل مصاب هو 25% مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثله مثل الوالدين هو 50% مع كل حمل. فرصة حصول الطفل على جينات طبيعية من كلا الوالدين هي 25%. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.
تم الإبلاغ عن حوالي 100 حالة فقط من نقص ADSL في الأدبيات الطبية. يقدر معدل الانتشار بحوالي 0.00125 حالة لكل 100000 فرد. تؤثر جميع أشكال نقص ADSL على الذكور والإناث بأعداد متساوية. يختلف عمر الظهور والتكرار بين الأنواع المختلفة. يبدأ الأشخاص المصابون بالشكل الوليدي القاتل والنوع الأول في إظهار الأعراض في الأشهر القليلة الأولى من الحياة. في النوع الثاني، يبدأ الأشخاص في إظهار الأعراض في السنوات القليلة الأولى من الحياة.
تم تشخيص ASLD لدى أشخاص من العديد من البلدان (أستراليا وبلجيكا وجمهورية التشيك وكولومبيا وإيطاليا وفرنسا وألمانيا وماليزيا والمغرب وهولندا والنرويج وبولندا والبرتغال وإسبانيا وتركيا والمملكة المتحدة والولايات المتحدة). معظم الأفراد المصابين بهذه الحالة موجودون في بلجيكا وهولندا.
عند تقييم نقص إنزيم أدينيلوسوكسينات لياز (ADSL)، من المهم مراعاة الحالات الأخرى التي يمكن أن تظهر بأعراض مماثلة. وتشمل هذه بشكل رئيسي:
• الاضطرابات العصبية المرتبطة بالنوبات التي يصعب السيطرة عليها والاعتلال الدماغي
• اضطرابات وراثية أخرى في استقلاب البيورين والبيريميدين (P/P) التي تؤثر على الجهاز العصبي
نظرًا لأن نقص ADSL لديه مجموعة واسعة من السمات السريرية المحتملة، فإن تمييزه عن الاضطرابات العصبية الأخرى - وخاصة تلك التي تتميز بنوبات لا تستجيب جيدًا للعلاج - يمكن أن يكون أمرًا صعبًا.
في حديثي الولادة، تتمثل الخطوة الأولى في النظر في خمس حالات قابلة للعلاج يمكن أن تظهر في المقام الأول بنوبات مقاومة للعلاجات القياسية:
• النوبات المعتمدة على البيريدوكسين
• النوبات المستجيبة لحمض الفولينيك
• نقص إنزيم 3-فوسفوغليسيرات ديهيدروجيناز
• نقص سكر الدم المفرط الإنسولين
بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يظهر نقص سينثيتاز هولوكاربوكسيلاز (المستجيب للبيوتين) أحيانًا مع نوبات حديثي الولادة.
خلال مرحلة الرضاعة المبكرة، قد تظهر حالات أخرى قابلة للعلاج أيضًا بنوبات مستعصية، مثل:
• نقص البيوتينيداز (المستجيب للبيوتين)
• نقص GLUT1 الذي قد يتحسن مع اتباع نظام غذائي كيتوني
من ناحية أخرى، يمكن أن تظهر العديد من الأخطاء الخلقية غير القابلة للعلاج في التمثيل الغذائي أيضًا في فترة حديثي الولادة مع الصرع الشديد. وتشمل هذه ارتفاع سكر الدم غير الكيتوني، وحمض D-2-هيدروكسي جلوتاريك، وعيب ناقل الغلوتامات الميتوكوندري، وعيوب تكوين البيروكسيسوم، واضطرابات سلسلة الجهاز التنفسي، ونقص أوكسيديز الكبريت وأمراض مينكس.
في وقت لاحق من مرحلة الرضاعة، فإن الجمع بين النوبات مع السمات التي توحي بالتوحد يجب أن يثير إمكانية متلازمة أنجلمان في التشخيص التفريقي.
يمكن أن تظهر أخطاء خلقية إضافية في استقلاب البيورين والبيريميدين في وقت مبكر من الحياة بأعراض تتداخل مع نقص ADSL. في الأطفال الذين يعانون من أعراض عصبية غير محددة، يعتبر الفحص المستهدف للكشف عن تشوهات البيورين والبيريميدين ذا قيمة خاصة في الوصول إلى تشخيص دقيق.
يجب أخذ تشخيص نقص ADSL في الاعتبار عند الرضع الذين يعانون من النوبات وتأخر النمو وضعف العضلات و/أو السمات التوحدية. يعتمد التشخيص على ارتفاع مستويات مركبين في سوائل الجسم مثل البلازما والبول والسائل النخاعي (السائل الذي يحيط بالأعصاب الشوكية). يطلق على هذين المركبين اسم succinylaminoimidazole carboxamide riboside (SAICA riboside) و succinyladenosine، وعادة لا يمكن اكتشافهما في هذه السوائل. يمكن أن يحدد تسلسل جين ADSL التغيرات الجينية المسببة للأمراض (المتغيرات الممرضة) التي تسبب نقص ADSL.
يمكن أن تدعم نسبة S-Ado/SAICAr في السائل النخاعي التقسيم الطبقي الظاهري (النسب المنخفضة تتوافق مع الأمراض الأكثر حدة).
يمكن أن يكون التصوير مفيدًا في دعم الاشتباه في نقص ADSL، حيث تظهر بعض تشوهات الدماغ بدرجات متفاوتة من الشدة عبر أنواع مختلفة. في الشكل الأكثر حدة (النوع الأول)، يكون ضمور المخيخ والمخيخ بالإضافة إلى تشوهات المادة البيضاء أكثر وضوحًا بشكل عام من الأطفال المصابين بنقص ADSL من النوع الثاني الأكثر اعتدالًا.
بالنسبة للعائلات التي يُعرف أن كلا الوالدين حاملان لمتغير جيني ADSL، يمكن إجراء التشخيص قبل الولادة عن طريق أخذ عينات من الزغابات المشيمية أو أخذ عينات من السائل الأمنيوسي. يمكن إجراء هذه الاختبارات أثناء الحمل حيث يستخدم الطبيب الموجات فوق الصوتية لتوجيه إبرة واستخراج الخلايا إما من المشيمة أو من السائل المحيط بالجنين. يمكن تحليل هذه الخلايا باستخدام التحليل الجزيئي لجين ADSL.
تتوفر العلاجات الحالية للسيطرة على النوبات، على الرغم من أن مقاومة الأدوية يمكن أن تحدث. تم استخدام النظام الغذائي الكيتوني لدى عدد قليل من الأشخاص الذين يعانون من الصرع المقاوم للعلاج وأظهر بعض التحسن في السيطرة على النوبات.
يحتاج المرضى عادةً إلى اتباع نهج متعدد التخصصات يشمل أطباء الأعصاب وأخصائيي التمثيل الغذائي وغيرهم من متخصصي الرعاية الصحية لإدارة أعراضهم وتقديم رعاية شاملة.
