منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
يُعد نقص نازعة كربوكسيل الأحماض الأمينية العطرية-L اضطرابًا وراثيًا نادرًا يؤثر على إنتاج النواقل العصبية، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الأعراض الحركية، اللاإرادية، والسلوكية. تتراوح الأعراض من نقص التوتر العضلي والنوبات العينية إلى مشاكل الجهاز الهضمي والتأخر النمائي. يتوفر علاج جيني واعد، لكن التدخل المبكر والعلاج الشخصي هما مفتاح تحسين نوعية حياة المرضى. التشخيص الدقيق، الذي يعتمد على التحاليل المخبرية والاختبارات الجينية، ضروري لتقديم الرعاية المناسبة.
تحميل المقالة
نقص نازعة كربوكسيل الأحماض الأمينية العطرية-L (AADC) هو اضطراب وراثي نادر جدًا. قد يبدو الأفراد المصابون طبيعيين عند الولادة، ولكن معظمهم تظهر عليهم الأعراض خلال الأشهر الأولى من الحياة. يمكن أن تشمل الأعراض حركات غير طبيعية للعين، واضطرابات حركية (خاصة خلل التوتر) واختلال وظائف الجهاز العصبي اللاإرادي (تعرق مفرط، وعدم استقرار درجة الحرارة، وتدلي الجفون [تدلي الجفون]، واحتقان الأنف، وانخفاض مستوى الجلوكوز في الدم [نوبات نقص السكر في الدم]). اضطرابات النوم شائعة وقد تشمل صعوبة النوم، وصعوبة البقاء مستيقظًا أو كليهما. غالبًا ما تُلاحظ أيضًا اضطرابات المزاج مثل التهيج والقلق. عادةً ما تكون نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ طبيعية أو قد تظهر تشوهات غير محددة. النوبات نادرة. يعاني الأشخاص المصابون بنقص AADC من انخفاض نشاط نازعة كربوكسيل الأحماض الأمينية العطرية-L، وهو إنزيم يشارك في بناء (تخليق) النواقل العصبية (الدوبامين والسيروتونين)، المسؤولة عن التواصل بين الخلايا العصبية في الجهاز العصبي.
تتوفر الأدوية للسيطرة على الأعراض، لكن الاستجابة للعلاج تختلف اختلافًا كبيرًا بين الأفراد المصابين، وقد يكون من الصعب تحقيق نظام علاجي مثالي. تمت الموافقة على العلاج الجيني eladocagene exuparvovec (Upstaza) في الاتحاد الأوروبي والمملكة المتحدة للأفراد الذين تبلغ أعمارهم 18 شهرًا أو أكبر والذين تم تشخيصهم بنقص AADC، وتم تأكيد ذلك سريريًا وجزيئيًا وجينيًا، والذين يعانون من مرض حاد. لم تتم الموافقة على هذا العلاج حاليًا من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للاستخدام في الولايات المتحدة.
يمكن أن تبدأ أعراض نقص AADC بعد الولادة بوقت قصير أو عندما يبلغ الطفل بضعة أشهر. هناك مجموعة واسعة من الأعراض المحتملة، وتختلف شدة المرض بين الأفراد المصابين. أكثر الأعراض شيوعًا هي نقص التوتر العضلي (نقص التوتر) في الجذع والنوبات العينية. تتميز هذه الأزمات بدوران غير طبيعي لمقل العيون وانحراف النظرة، وحركات لا يمكن السيطرة عليها للرأس والرقبة، وتشنجات عضلية، واضطراب، والتهيج. يمكن أن تستمر لعدة ساعات وتميل إلى التكرار كل 2 إلى 5 أيام. يمكن أن تكون هناك اضطرابات حركية أخرى مثل انخفاض الحركات (نقص الحركة)، وزيادة التوتر العضلي (فرط التوتر) في الأطراف، وتقلص العضلات المستمر والوضعية غير الطبيعية (خلل التوتر)، وحركات التواء لا إرادية (الكنع)، وحركات لا إرادية وغير منتظمة لليدين والقدمين (الرقص) والرعاش.
من السمات البارزة الأخرى لنقص AADC هو خلل في الجهاز العصبي اللاإرادي. هذا الجزء من الجهاز العصبي ليس تحت السيطرة الطوعية ويشارك في التنظيم الذاتي للجسم. يمكن أن يؤدي خلل وظائف الجهاز العصبي اللاإرادي إلى أعراض مثل التعرق المفرط وسيلان اللعاب (فرط إفراز اللعاب)، وتدلي الجفون (تدلي الجفون)، واحتقان الأنف، وعدم استقرار درجة الحرارة، وانخفاض ضغط الدم (انخفاض ضغط الدم) وانخفاض نسبة السكر في الدم (نقص السكر في الدم). تشمل الأعراض الأقل شيوعًا النوبات، والمشاكل السلوكية مثل التهيج والبكاء المفرط، وانخفاض أو زيادة النوم (الأرق وفرط النوم، على التوالي) وانخفاض أو زيادة ردود الفعل (نقص المنعكسات وفرط المنعكسات، على التوالي).
ميزة أخرى غير عصبية شائعة نسبيًا هي مشاكل الجهاز الهضمي مثل الإسهال والإمساك والارتجاع. بسبب المرض نفسه وبسبب الأعراض المحتملة العديدة، يعاني الأطفال المصابون بنقص AADC من تأخر في النمو ولا يتمكنون من الوصول إلى المراحل الطبيعية مثل المشي والتحدث، ويعانون من صعوبات في التغذية وانخفاض النمو (الفشل في النمو) وهم عرضة للعديد من المضاعفات الطبية. قد يواجه المرضى أيضًا صعوبة في التكيف مع هذه المضاعفات لأن جهازهم العصبي اللاإرادي مختل ويمكن أن يتفاعل بشكل غير لائق مع الضغوطات مثل الجراحة أو العدوى. لسوء الحظ، لا يعيش العديد من الأطفال المصابين خلال مرحلة الطفولة، ولكن البعض الذين يعانون من مرض أخف يصلون إلى مرحلة البلوغ. والأهم من ذلك، أن حالة الأشخاص الذين يعيشون مع المرض يمكن أن تتدهور بسبب المضاعفات، لكن الأعراض لا تميل إلى التفاقم مع مرور الوقت. يصاب بعض المرضى في النهاية بالشلل الدماغي.
يمكن أن يحدث نقص AADC بسبب أكثر من 580 تغييرًا (متغيرات) في جين يسمى DDC (الذي يرمز إلى DOPA decarboxylase، وهو اسم آخر لـ AADC). يؤدي متغير جين DDC المسبب للمرض إلى إنتاج إنزيم AADC المختل وظيفيًا والذي لا يمكنه إنجاز وظائفه الطبيعية. الإنزيمات هي نوع من البروتين موجود على نطاق واسع في الجسم ودورها هو تسهيل وتسريع (تحفيز) التفاعلات الكيميائية التي يجب أن تحدث حتى يعمل الجسم بشكل صحيح. يحفز AADC التفاعلات الكيميائية المسؤولة عن تكوين (تخليق) جزيئات تسمى النواقل العصبية الضرورية للتواصل السليم بين الخلايا العصبية في الجهاز العصبي. النواقل العصبية المتأثرة بنقص AADC هي الإيبينفرين والنورإبينفرين (منتجات الدوبامين وتشارك في السيطرة على الجهاز العصبي الودي، فرع "القتال أو الهروب" من الجهاز العصبي اللاإرادي)، والدوبامين (يشارك في التحكم الحركي والمكافأة والتحفيز) والسيروتونين (يشارك في النوم والذاكرة والشهية والمزاج). السيروتونين مطلوب أيضًا لتخليق الميلاتونين، الذي يشارك بشكل أساسي في تنظيم دورة النوم والاستيقاظ. نقص هذه النواقل العصبية مسؤول عن المشاكل الصحية المتعلقة بنقص AADC.
نقص AADC هو اضطراب وراثي متنحي. تحدث الاضطرابات الوراثية المتنحية عندما يرث الفرد متغيرًا جينيًا مسببًا للمرض من كلا الوالدين. إذا تلقى الفرد جينًا طبيعيًا واحدًا ومتغيرًا جينيًا مسببًا للمرض، فسيكون الشخص حاملاً للمرض، ولكنه عادةً لا تظهر عليه الأعراض. خطر قيام والدين حاملين بنقل المتغير الجيني وإنجاب طفل مصاب هو 25٪ مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثل الوالدين هو 50٪ مع كل حمل. فرصة حصول الطفل على جينات طبيعية من كلا الوالدين هي 25٪. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.
نقص AADC هو اضطراب نادر للغاية؛ تم الإبلاغ عن أقل من 350 مريضًا في الأدبيات الطبية. نصف هؤلاء المرضى هم من الأفراد الآسيويين، وخمسهم من الأشخاص من أصل تايواني. يبدو أن الذكور والإناث متساوون في الإصابة. من المحتمل أن يكون نقص AADC غير مشخص بشكل كاف. الانتشار المقدر في الولايات المتحدة بناءً على تحليل السائل النخاعي (CSF) والاختبارات الجينية هو تقريبًا 1-2: 1،000،000 من المواليد الجدد.
يمكن رؤية الأعراض التي تظهر في نقص AADC في العديد من الاضطرابات الأخرى. بعضها له عرض سريري مشابه جدًا ويتم تمييزه في الغالب عن طريق الاختبارات المعملية والتصوير الطبي. فيما يلي قائمة ببعض الحالات التي يمكن أن تظهر بشكل مشابه لنقص AADC، مع التركيز على الاضطرابات العصبية الأيضية.
نقص رباعي هيدرو بيوبتيرين (BH4) هو مصطلح عام لمجموعة من الاضطرابات التي تتميز بتشوهات في تخليق أو تجديد BH4، وهو مركب طبيعي يساعد على بعض التفاعلات الكيميائية. عادة ما تظهر هذه الاضطرابات في الأشهر الستة الأولى من العمر ويمكن تشخيصها من خلال فحص حديثي الولادة لبيلة الفينيل كيتون (ارتفاع الفينيل ألانين في الدم). قد لا ينمو الرضع المصابون ويكتسبون وزنًا كما هو متوقع. في الأشكال الشديدة من نقص BH4، تشمل الأعراض نقص التوتر في الجذع، وفرط التوتر في الأطراف، وانخفاض حركة الجسم (نقص الحركة)، وتقلصات عضلية غير طبيعية (الكنع)، والنوبات وصعوبات البلع. صغر محيط الرأس (صغر الرأس) هو نتيجة عرضية أخرى.
نقص إنزيم سيبيا بتيرين المختزل (SRD) هو اضطراب وراثي نادر في استقلاب BH4 يتميز بمستويات منخفضة بشكل غير طبيعي من بعض النواقل العصبية، ولكن المرضى لا يعانون من ارتفاع تركيزات الفينيل ألانين في الدم. عادة ما تصبح الأعراض واضحة خلال السنة الأولى من العمر وتختلف اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر. يصاب بعض الأفراد بعجز حركي وإدراكي شديد ومعطل بينما يعاني البعض الآخر من أعراض خفيفة فقط. تشمل الأعراض الشائعة خلل التوتر والتأخر في النمو ونقص التوتر والنوبات العينية. قد يعاني بعض الرضع من صغر الرأس.
نقص إنزيم سكسينيك سيميالديهيد ديهيدروجينيز (SSADH) هو خطأ أيضي خلقي نادر يتميز بنقص نشاط إنزيم SSADH الذي يعطل استقلاب ناقل عصبي يسمى حمض جاما-أمينوبيوتريك (GABA). يمكن أن يعاني الأفراد المصابون من أعراض عصبية وعضلية عصبية مثل الإعاقة الذهنية وتأخر اللغة والمعالم الحركية ونقص التوتر والنوبات وضعف القدرة على تنسيق الحركات الطوعية (الترنح).
نقص إنزيم التيروسين هيدروكسيلاز هو اضطراب وراثي نادر يتضمن تخليق الدوبامين ويتميز بطيف واسع من الشدة يتراوح من اضطراب حركي خفيف إلى اضطراب عصبي يهدد الحياة. أعراض الشكل الحاد من نقص إنزيم التيروسين هيدروكسيلاز واضحة في وقت مبكر من الرضاعة وتشمل ضعف السيطرة على العضلات الإرادية والتأخر في تحقيق المعالم الحركية وفرط التوتر والتصلب غير الطبيعي في الذراعين والساقين ونقص الحركة والتشنجات العضلية اللاإرادية التي تؤدي إلى حركات بطيئة وصلبة للأطراف (التشنج).
الشلل الدماغي هو اضطراب حركي عصبي يتميز بنقص السيطرة على العضلات وضعف في تنسيق الحركات. عادة ما يكون هذا الاضطراب نتيجة لإصابة في الدماغ خلال التطور المبكر في الرحم أو عند الولادة أو في السنتين الأوليين من العمر. يعاني الرضع المصابون من ضعف العضلات ونقص التوتر، ولاحقًا تيبس العضلات (التشنج) ونقص التنسيق. قد يعانون من تأخر في النمو خلال السنة الأولى أو الثانية من العمر. كما هو الحال مع نقص AADC، فإن هذه الحالة ليست تقدمية.
نقص AADC هو مرض نادر ومعقد للغاية يتميز بخصائص تتداخل مع العديد من الاضطرابات الأخرى (انظر أعلاه). مطلوب تقييم سريري كامل ومؤشر عالٍ من الاشتباه لإجراء التشخيص. يبدأ تقييم الطفل الذي يعاني من تأخر في النمو العصبي بتاريخ حول الولادة وتاريخ النمو وفحص بدني كامل. على الرغم من إجراء العديد من الاختبارات، مثل تعداد الدم الكامل وقياس مستويات الكهارل والتصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ، عادةً في الفحص التشخيصي لطفل يعاني من تأخر في النمو العصبي، إلا أن التشخيص المختبري لنقص AADC يتركز حول أربعة اختبارات محددة:
1) البزل القطني، وهو إجراء يتم فيه وضع إبرة في العمود الفقري للمريض لجمع السائل النخاعي (CSF). ثم يتم تحليل CSF لتحديد المستويات غير الطبيعية لبعض المواد (المستقلبات) المشاركة في المسارات الجزيئية لتخليق الناقل العصبي. يتضمن تخليق النواقل العصبية سلسلة من التفاعلات الكيميائية العديدة. في المرضى الذين يعانون من نقص AADC، تتوقف السلسلة حيث يكون AADC مطلوبًا عادةً لتحفيز التفاعلات الكيميائية. نتيجة لذلك، في حالات نقص الإنزيم، ستزداد المستقلبات "قبل" AADC في سلسلة التفاعل الكيميائي، وستنخفض تلك "بعد".
2) قياس مستقلب معين 3-O-ميثيل-دوبا (3OMD) في البلازما أو بقع الدم المجففة، والذي يزداد في المرضى الذين يعانون من المرض
3) قياس مستوى نشاط إنزيم AADC في الدم (المصل)، والذي سينخفض في المرضى الذين يعانون من المرض
4) الاختبارات الجينية التي يمكن أن تحدد المتغيرات المسببة للأمراض (الممرضة) في جين DDC
العلاج والإدارة
يمكن أن تساعد العديد من الأدوية في إدارة الأعراض. يختلف نظام الأدوية الأمثل اختلافًا كبيرًا بين الأفراد المصابين. هناك أدلة علمية محدودة على فعالية معظم خيارات العلاج بسبب ندرة المرض. يحتاج كل مريض إلى اتباع نهج شخصي ويجب أن يتابعه طبيب أعصاب للأطفال وربما العديد من الأطباء الآخرين للمساعدة في تجارب الأدوية لتحديد أفضل تركيبة للمريض. تشمل بعض العلاجات الأكثر استخدامًا الأدوية التي تزيد من تركيز الدوبامين في الجهاز العصبي (ناهضات الدوبامين) أو لتقليل تحلله (مثبطات مونوامين أوكسيديز B [MAO-B]). غالبًا ما يتم تجربة فيتامين B6 (البيريدوكسين) أو شكله النشط، بيريدوكسال فوسفات (PLP)، حيث يساعد PLP عادةً AADC في دوره كعامل مساعد وقد يزيد بالتالي من النشاط المتبقي للإنزيم. يمكن النظر في أدوية أخرى حسب المريض. على سبيل المثال، يمكن تجربة الميلاتونين لاضطرابات النوم، وقد تساعد البنزوديازيبينات (فئة من الأدوية تعمل كمثبطات للجهاز العصبي المركزي) أو مضادات الكولين (التي تعاكس نشاط الأسيتيل كولين، وهو ناقل عصبي) المرضى الذين يعانون من النوبات العينية وأعراض حركية أخرى.
الإدارة المثلى للمريض الذي يعاني من نقص AADC هي اتباع نهج متعدد التخصصات لتلبية الاحتياجات المحددة للفرد المصاب. يشمل أعضاء الفريق عادةً أخصائيو العلاج الطبيعي وأخصائيو النطق وأخصائيو التغذية وعلماء النفس والأخصائيون الاجتماعيون وأطباء العلاج الطبيعي (الأطباء المتخصصون في إعادة التأهيل).
تمت الموافقة على العلاج الجيني eladocagene exuparvovec (Upstaza) في الاتحاد الأوروبي والمملكة المتحدة لعلاج الأفراد الذين تبلغ أعمارهم 18 شهرًا أو أكبر والذين يعانون من تشخيص سريري وجزيئي وجيني مؤكد لنقص AADC مع نمط ظاهري حاد (أي الأفراد الذين لا يستطيعون الجلوس أو الوقوف أو المشي). يتم إعطاء Upstaza عن طريق التسريب في الدماغ.
في عام 2024، تمت الموافقة على العلاج الجيني eladocagene exuparvovec-tneq (Kebilidi) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج المرضى البالغين والأطفال المصابين بنقص AADC. يتم إعطاء Kebilidi عن طريق التسريب في الدماغ.
