منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
ضمور العضلات الدوشيني هو اضطراب وراثي نادر يصيب الذكور بشكل رئيسي، ويتميز بضعف تدريجي في العضلات. تبدأ الأعراض عادة في مرحلة الطفولة المبكرة، وتتفاقم مع مرور الوقت، مما يؤدي إلى صعوبات في الحركة والتنفس ومضاعفات قلبية. يعود السبب إلى طفرات في جين الديستروفين، وهو بروتين ضروري للحفاظ على سلامة العضلات. لا يوجد علاج شاف، لكن العلاجات المتوفرة تركز على إدارة الأعراض وتحسين نوعية الحياة. تشمل هذه العلاجات العلاج الطبيعي والأدوية والعلاج الجيني.
تحميل المقالة
ضمور العضلات الدوشيني (DMD) هو مرض عضلي نادر، ولكنه أحد أكثر الحالات الوراثية شيوعًا. يصيب ما يقرب من 1 من كل 3500 مولود ذكر في جميع أنحاء العالم.
عادة ما تبدأ أعراض هذا المرض بين سن الثالثة والسادسة. يتميز DMD بضعف وهزال (ضمور) العضلات الذي يُلاحظ أولاً في الساقين ومنطقة الحوض، ثم في عضلات الكتفين. مع تقدم المرض، تتأثر عضلات الجذع والساعدين، ثم عضلات أخرى في الجسم. كما يُلاحظ تضخم في عضلات الساق.
المرض تقدمي ومعظم المصابين يفقدون القدرة على المشي ويضطرون إلى استخدام كرسي متحرك في سن المراهقة. بمرور الوقت، قد تتطور مضاعفات خطيرة تهدد الحياة، مثل مرض عضلة القلب (اعتلال عضلة القلب) وصعوبات في التنفس (مضاعفات الجهاز التنفسي).
ينتج DMD عن تغييرات (طفرات) في جين DMD الموجود على الكروموسوم X. ينظم جين DMD إنتاج بروتين يسمى ديستروفين يوجد على الجانب الداخلي من غشاء خلايا العضلات الهيكلية والقلبية. يُعتقد أن الديستروفين يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على غشاء (ساركوليما) خلايا العضلات.
تتميز حثل العضلات بتشوهات معينة في خزعة العضلات للأشخاص المصابين (على سبيل المثال، اختلاف حجم الألياف العضلية، نخر (تدمير) الألياف العضلية، تكوين نسيج ندبي والتهاب). هناك ما يقرب من 30 نوعًا من حثل العضلات.
يصنف DMD على أنه اعتلال ديستروفين. اعتلالات الديستروفين هي مجموعة من الأمراض العضلية الناتجة عن تغييرات في جين الديستروفين (جين DMD)، بعضها أكثر خطورة والبعض الآخر أقل خطورة. أخطر حثل عضلي في المجموعة هو ضمور العضلات الدوشيني حيث يوجد نقص كامل في بروتين الديستروفين.
الطفرات في جين DMD التي تؤدي إلى انخفاض بروتين الديستروفين تسبب شكلًا أقل حدة من ضمور العضلات يسمى ضمور العضلات بيكر.
تشمل الخصائص السريرية لـ DMD ضعف وهزال العديد من العضلات الإرادية في الجسم. في المراحل الأكثر تقدمًا من المرض، يتأثر أيضًا القلب وعضلات الجهاز التنفسي وعضلات الأمعاء.
• DMD
• اعتلال الديستروفين
• اعتلال عضلي تضخمي كاذب
عادة ما يظهر DMD في وقت مبكر خلال الطفولة. يصاب الأطفال المصابون بضعف وهزال (ضمور) في العضلات الأقرب إلى الجذع (العضلات القريبة)، مثل تلك الموجودة في الجزء العلوي من الساقين ومنطقة الحوض والجزء العلوي من الذراعين ومنطقة الكتفين. لذلك، تبدو بعض العضلات الأخرى ضخمة بشكل غير متناسب. مع تقدم المرض، ينتشر ضعف العضلات والضمور ويؤثر على الجزء السفلي من الساقين والساعدين والرقبة والجذع. معدل التقدم متشابه تمامًا من شخص لآخر، ولكن قد تكون هناك اختلافات فردية.
في الأطفال المصابين بـ DMD، قد تشمل النتائج الأولية:
• تأخيرات في تحقيق مراحل النمو، مثل الجلوس أو الوقوف دون مساعدة
• المشي على أطراف الأصابع
• طريقة مشي غير عادية
• صعوبة في صعود السلالم أو النهوض من وضعية الجلوس (علامة غوير)
• السقوط المتكرر.
قد يبدو الأطفال الصغار أخرقين وقد يكون لديهم سيقان منتفخة بسبب استبدال هذه العضلات في النهاية بالدهون والأنسجة الضامة (تضخم كاذب). في بعض الحالات، يبدو أن المرض يتحسن بين سن 3 و 5 سنوات، ولكن قد يكون ذلك بسبب النمو والتطور الطبيعي. ومع ذلك، فإن التحسن ظاهري فقط، ومع تقدم المرض، قد تتطور تشوهات إضافية، مثل:
• انحناء تدريجي في العمود الفقري (الجنف أو الحداب)
• ضمور عضلات الصدر (الصدرية) والفخذين
• تثبيت غير طبيعي لبعض المفاصل (التقلصات). يحدث التقلص عندما يؤدي سماكة وتقصير الألياف العضلية إلى تشوهات وتقييد حركة المناطق المصابة، وخاصة المفاصل
• انخفاض كثافة العظام وزيادة خطر الإصابة بكسور في بعض العظام، مثل الوركين والعمود الفقري.
بدون علاج بالعلاج الطبيعي، قد تكون هناك حاجة إلى أجهزة تقويم العظام للساقين بين سن 8 و 9 سنوات لمساعدة المصابين على المشي. بين سن 10 و 12 عامًا تقريبًا، لا يستطيع معظم المصابين المشي ويحتاجون إلى كرسي متحرك.
في نهاية فترة المراهقة، قد يتميز DMD أيضًا بمضاعفات إضافية تهدد الحياة بما في ذلك:
• ضعف وتدهور عضلة القلب (اعتلال عضلة القلب). يمكن أن يؤدي اعتلال عضلة القلب إلى تدهور قدرة القلب على ضخ الدم، وعدم انتظام ضربات القلب (عدم انتظام ضربات القلب) وفشل القلب.
• ضعف وتدهور عضلات القفص الصدري مما قد يؤدي إلى زيادة القابلية للإصابة بالتهابات الجهاز التنفسي (مثل الالتهاب الرئوي)، وصعوبة السعال، وفي النهاية، فشل الزفير.
• خلل الحركة المعدية المعوية، والذي يحدث عندما تتأثر العضلات داخل الجهاز الهضمي ويكون هناك خلل في الحركة، وهي حالة يوجد فيها تباطؤ شديد وعدم تنسيق في مرور الطعام عبر الجهاز الهضمي. يمكن أن يؤدي خلل الحركة المعدية المعوية إلى الإمساك والإسهال.
قد يعاني ثلث المصابين بـ DMD من درجات متفاوتة من الضعف الإدراكي، بما في ذلك مشاكل التعلم ونقص الانتباه واضطراب طيف التوحد.
يورث DMD كمرض مرتبط بالكروموسوم X. الاضطرابات الوراثية المرتبطة بالكروموسوم X هي حالات ناتجة عن تشوهات أو تغييرات في جين DMD الموجود على الكروموسوم X وتظهر بشكل رئيسي في الذكور. النساء اللواتي لديهن جين DMD غير طبيعي (متحور) موجود على أحد الكروموسومات X الخاصة بهن هن "حاملات" لهذا الاضطراب، لكنهن عادة لا يعانين من أعراض لأن النساء لديهن كروموسومان X (46، XX) وواحد فقط من الكروموسومات X يحمل جين DMD المتحور. الذكور لديهم كروموسوم X واحد فقط (46، XY) موروث من أمهاتهم، وبالتالي، إذا ورث الذكر كروموسوم X يحتوي على جين DMD متحور، فسوف يصاب بالمرض.
النساء الحاملات لاضطراب مرتبط بالكروموسوم X لديهن فرصة بنسبة 25٪ مع كل حمل لإنجاب ابنة حاملة مثلهن، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابنة غير حاملة، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابن مصاب بالمرض وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابن غير مصاب.
إذا كان الذكر المصاب باضطراب مرتبط بالكروموسوم X قادرًا على التكاثر، فسوف ينقل الجين المعيب إلى جميع بناته اللائي سيصبحن حاملات. لا يمكن للرجل نقل جين مرتبط بالكروموسوم X إلى أبنائه لأن الرجال ينقلون دائمًا كروموسوم Y الخاص بهم إلى أبنائهم الذكور.
قد تظهر على بعض النساء اللواتي يرثن نسخة واحدة فقط من جين المرض لـ DMD (حاملات الجين أو غير متجانسات الزيجوت) بعض الأعراض المرتبطة بالمرض، مثل ضعف في بعض العضلات، وخاصة عضلات الذراعين والساقين والظهر. النساء الحاملات اللائي يصبن بأعراض DMD معرضات أيضًا لخطر الإصابة بتشوهات القلب، والتي قد تظهر على شكل عدم تحمل للتمارين الرياضية أو صعوبة في التنفس. إذا لم يتم علاجها، يمكن أن تسبب تشوهات القلب مضاعفات تهدد الحياة لدى النساء الحاملات المصابات.
ينتج DMD عن طفرات في جين DMD الموجود على الذراع القصير (p) من الكروموسوم X (Xp21.2). تحمل الكروموسومات، الموجودة في نواة الخلايا البشرية، المعلومات الوراثية لكل فرد. تحتوي خلايا جسم الإنسان عادة على 46 كروموسومًا. يتم ترقيم أزواج الكروموسومات البشرية من 1 إلى 22 وتسمى الكروموسومات الجنسية X و Y. لدى الرجال كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد ولدى النساء كروموسومان X. لكل كروموسوم ذراع قصير يسمى "p" وذراع طويل يسمى "q". تنقسم الكروموسومات إلى العديد من النطاقات المرقمة. على سبيل المثال، يشير "الكروموسوم Xp21.2" إلى النطاق 21.2 على الذراع القصير من الكروموسوم X. تحدد النطاقات المرقمة موقع آلاف الجينات الموجودة على كل كروموسوم.
ينظم جين DMD (يشفر) إنتاج الديستروفين، وهو بروتين يبدو أنه يلعب دورًا أساسيًا في الحفاظ على سلامة غشاء الخلية في خلايا العضلات الهيكلية (الإرادية) والقلبية. يوجد الديستروفين مرتبطًا بالجانب الداخلي من الغشاء الذي يحيط بالألياف العضلية.
تتسبب الطفرة في جين DMD في غياب بروتين الديستروفين، مما يؤدي إلى تنكس الألياف العضلية. يمكن للجسم استبدال (تجديد) بعض الألياف العضلية، ولكن مع مرور الوقت يتم فقدان المزيد والمزيد من الألياف العضلية، مما يؤدي إلى الأعراض والنتائج المرتبطة بـ DMD. في ضمور العضلات بيكر، وهو اضطراب ذي صلة، يكون الديستروفين موجودًا، ولكنه مقطوع أو موجود فقط بمستويات غير كافية لأداء وظائفه بشكل صحيح.
على الرغم من أن معظم الأطفال المصابين بـ DMD يرثون الجين غير الطبيعي (المتحور) من أمهاتهم، إلا أن البعض قد يصابون بالمرض نتيجة لطفرة تلقائية في جين الديستروفين تحدث عشوائيًا لأسباب غير معروفة (حالات جديدة متفرقة).
DMD هو الشكل الأكثر شيوعًا من حثل العضلات في مرحلة الطفولة ويؤثر بشكل حصري تقريبًا على الذكور. يقدر معدل الانتشار عند الولادة بـ 1 من كل 3500 ذكر ولدوا أحياء. عادة ما يكون العمر عند الظهور بين 3 و 5 سنوات. تشير التقديرات إلى أن حثل العضلات ككل يصيب 250000 شخص في الولايات المتحدة.
قد تكون أعراض الاضطرابات التالية مشابهة لأعراض DMD. يمكن أن تكون المقارنات مفيدة للأطباء لاستبعادها، أي لإجراء تشخيص تفريقي.
ضمور العضلات بيكر، كما ذكرنا سابقًا، ينتج عن طفرات في جين DMD تؤدي إلى إنتاج غير كاف أو غير طبيعي لبروتين الديستروفين (اعتلالات الديستروفين). في ضمور العضلات بيكر، تنخفض مستويات الديستروفين بينما تكون غائبة أو شبه غائبة في DMD. نتيجة لذلك، فإن أعراض هذين الاضطرابين متشابهة، ولكن معظم حالات ضمور العضلات بيكر أقل حدة. الوراثة مرتبطة أيضًا بالكروموسوم X، لذلك فهي تؤثر بشكل رئيسي على الذكور، ولكن بعض الإناث الحاملات يتأثرن. يبدأ ضمور العضلات بيكر عادة في سن المراهقة أو في العشرينات من العمر، ولكنه قد يبدأ في وقت لاحق، حتى الستينيات وتختلف الأعراض اختلافًا كبيرًا بين الأفراد المصابين.
ضمور العضلات إيمري دريفوس (EDMD) هو مرض عضلي نادر، غالبًا ما يكون تقدميًا ببطء، ويؤثر على عضلات الذراعين والساقين والوجه والرقبة والعمود الفقري والقلب. الخصائص الرئيسية الثلاثة هي ضعف وتدهور (ضمور) في عضلات معينة، ومفاصل مثبتة في وضعية مثنية أو ممتدة (تقلصات) وتشوهات تؤثر على القلب (اعتلال عضلة القلب) بشكل رئيسي في البالغين. في بعض الحالات، قد تكون هناك تشوهات إضافية. يورث EDMD بطريقة صبغية جسدية سائدة أو مرتبطة بالكروموسوم X، ولكن تم الإبلاغ عن بعض الحالات النادرة جدًا التي تم توارثها بطريقة صبغية جسدية متنحية.
ضمور العضلات الحزامي الطرفي (LGMD) هو مصطلح عام لمجموعة من الاضطرابات الوراثية التقدمية النادرة التي تتميز بالهزال (الضمور) والضعف في العضلات الإرادية في منطقتي الورك والكتفين (منطقة الحزام الطرفي). قد يؤثر على عضلات أخرى في الجسم. تم تحديد 15 نوعًا فرعيًا مختلفًا بناءً على الطفرات في جينات معينة. يتم تمييز الأشكال المختلفة من LGMD عن طريق التحاليل الجينية و/أو البروتينية. الوراثة هي صبغية جسدية سائدة أو متنحية. يُعرف LGMD الصبغي الجسدي السائد باسم LGMD1 وله خمسة أنواع فرعية (LGMDA-E). يُعرف LGMD الصبغي الجسدي المتنحي باسم LGMD2 وله 10 أنواع فرعية (LGMDA-J).
ضمور العضلات الشوكي (AME) الناجم عن حذف جين SMN، هو اضطراب عصبي عضلي تدريجي وراثي يتميز بتنكس مجموعات من الخلايا العصبية (الخلايا العصبية الحركية السفلية) داخل المنطقة السفلية من الدماغ وهي بنية تشبه الجذع تربط الدماغ بالحبل الشوكي (الجذع الدماغي السفلي) وبعض الخلايا العصبية الحركية في الحبل الشوكي (خلايا القرن الأمامي). يعاني الأفراد المصابون من ضعف في قوة العضلات، وضعف في العضلات على جانبي الجسم مع أو مع الحد الأدنى من التأثير على عضلات الوجه، وتشنجات في اللسان وغياب ردود الفعل الوترية العميقة. ينقسم AME إلى أنواع فرعية بناءً على العمر عند ظهور الأعراض والوظيفة القصوى التي حققها الأفراد المصابون.
يعتمد تشخيص DMD على تقييم سريري مفصل وسجل مفصل للمريض ومجموعة متنوعة من الاختبارات المتخصصة، بما في ذلك الاختبارات الجينية الجزيئية. إذا لم تكن الاختبارات الجينية كافية لإجراء التشخيص، فإن الاستئصال الجراحي والفحص المجهري (خزعة) للأنسجة العضلية المصابة قد يكشف عن تغييرات مميزة في الألياف العضلية. يتم أيضًا استخدام تحاليل الدم المتخصصة (مثل، كيناز الكرياتين) التي تقيم وجود ومستويات بروتينات معينة في العضلات (الكيمياء النسيجية المناعية).
تبحث الاختبارات الجينية الجزيئية في حمض الديوكسي ريبونوكلييك (DNA)، المادة الوراثية التي تشكل الجينات، لتحديد طفرة جينية محددة، بما في ذلك عمليات الحذف أو المضاعفات أو الطفرات النقطية. يمكن تحليل عينات من خلايا الدم أو خلايا العضلات. يمكن أيضًا استخدام هذه التقنيات لتشخيص DMD قبل الولادة (قبل الولادة).
قد تكشف تحاليل الدم عن مستويات مرتفعة من كيناز الكرياتين (CK)، وهو إنزيم يوجد بمستويات عالية بشكل غير طبيعي عندما تتضرر العضلات. قد يؤكد الكشف عن مستويات مرتفعة من CK (عادة في نطاق الآلاف أو عشرات الآلاف) أن العضلات تالفة، ولكنه ليس كافياً لتأكيد تشخيص DMD.
في بعض الحالات، يمكن إجراء اختبار متخصص على عينات خزعة العضلات التي يمكن أن تحدد وجود ومستويات بروتينات معينة داخل الخلايا. يمكن استخدام تقنيات مختلفة مثل التلوين المناعي أو التألق المناعي أو اللطاخة الغربية (النقل المناعي). تتضمن هذه الاختبارات استخدام أجسام مضادة معينة تتفاعل مع بروتينات معينة مثل الديستروفين. تتعرض عينات الأنسجة من خزعات العضلات لهذه الأجسام المضادة ويمكن أن تحدد النتائج ما إذا كان بروتين عضلي معين موجودًا أو غائبًا في الخلايا وبأي كمية أو حجم.
لا يوجد علاج شاف لـ DMD ولكن هناك العديد من الأبحاث الجارية.
تستهدف العلاجات المعتادة الأعراض المحددة الموجودة في كل فرد. يجب أن تتضمن خيارات العلاج العلاج الطبيعي والتمارين النشطة والسلبية لتنمية قوة العضلات ومنع التقلصات. قد يوصى بإجراء جراحة في بعض الحالات لعلاج التقلصات أو الجنف. يمكن استخدام أجهزة تقويم العظام لمنع تطور التقلصات. قد يكون استخدام الوسائل الميكانيكية (مثل العصي وأجهزة تقويم العظام والكراسي المتحركة) ضروريًا للمساعدة في المشي (التنقل).
تستخدم الكورتيكوستيرويدات كعلاج قياسي للأفراد المصابين بـ DMD. تؤخر هذه الأدوية تقدم ضعف العضلات لدى الأفراد المصابين وتؤخر فقدان القدرة على المشي (التنقل) لمدة 2 إلى 3 سنوات. دواءان شائعان من الكورتيكوستيرويدات يستخدمان لعلاج الأفراد المصابين بـ DMD هما بريدنيزون وديفلازاكورت.
تعد استعادة قدرة الجين على إنتاج بروتينات قابلة للاستخدام كعلاج لـ DM مجالًا للدراسة النشطة، وقد تمت الموافقة مؤخرًا على دواء جديد من هذا النوع. لا تزال العديد من هذه العلاجات قيد التطوير. تركز بعض الطرق على تصحيح وظيفة جين معين، بينما يعتمد البعض الآخر على نهج الجينوم بأكمله. انظر المعلومات التالية لمعرفة المزيد عن العلاجات الجديدة.
في يونيو 2023، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على Elevidys، وهو أول علاج جيني لعلاج مرضى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 4 و 5 سنوات المصابين بضمور العضلات الدوشيني (DMD) مع طفرة مؤكدة في جين DMD ليس لديهم سبب طبي موجود يمنع العلاج بهذا العلاج. Elevidys هو علاج يُعطى مرة واحدة مصمم لعلاج السبب الوراثي الكامن وراء Duchenne، وهو طفرات في جين الديستروفين تؤدي إلى فقدان بروتين الديستروفين، عن طريق "تسليم" جين يشفر شكلاً مختصرًا من الديستروفين إلى خلايا العضلات المعروفة باسم microdystrophin Elevidys. كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا في الدراسات السريرية هي القيء والغثيان وزيادة اختبارات وظائف الكبد والحمى ونقص الصفيحات.
يمنع استخدام العلاج للمرضى الذين يعانون من أي حذف في الإكسون 8 و/أو الإكسون 9 في جين DMD. تمت الموافقة عليه بموجب مسار الموافقة المعجل، ومن المهم فهم أن الدراسات ستستمر في تعزيز فعالية الدواء.
تستخدم طرق أخرى تعتمد على الجينات، مثل دواء eteplirsen (الموصوف أدناه) عملية تسمى "تخطي الإكسون" لإنتاج بروتين الديستروفين القابل للاستخدام عن طريق "تخطي" جزء الجين (الإكسونات) الذي يسبب مشاكل في بروتينات العضلات. في تخطي الإكسون، يتوفر المزيد من البروتين العضلي القابل للاستخدام، على الرغم من أنه أقصر من البروتين الطبيعي.
في عام 2016، تمت الموافقة على Exondys 51 (eteplirsen) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاستخدامه في علاج ضمور العضلات الدوشيني (DMD) في المرضى الذين لديهم طفرة مؤكدة في جين DMD حيث يتم حذف (تخطي) الإكسون 51. لوحظت هذه الطفرة في حوالي 13 ٪ من الأفراد المصابين بـ DMD.
في عام 2017، تمت الموافقة على Emflaza (deflazacort) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 5 سنوات أو أكبر المصابين بـ DMD.
في عامي 2019 و 2020 على التوالي، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على Vyondys 53 (golodirsen) و Viltepso (viltolarsen) لعلاج المرضى المصابين بـ DMD الذين لديهم طفرة مؤكدة في جين الديستروفين المعرضة لتخطي الإكسون 53، والذي يؤثر على حوالي 8 ٪ من المرضى المصابين بـ DMD.
في عام 2021، تمت الموافقة على Amondys 45 (casimersen) لعلاج المرضى المصابين بـ DMD الذين لديهم طفرة مؤكدة في جين DMD المعرضة لتخطي الإكسون 45. تحدث هذه الطفرة في حوالي 8 ٪ من المرضى المصابين بـ DMD. Amondys 45 هو أول علاج موجه تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للمرضى الذين يعانون من هذا النوع من الطفرات.
يجب مراقبة الأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم بـ DMD بانتظام للكشف عن احتمال إصابة القلب. في بعض الأفراد، قد تتطلب صعوبة التنفس الشديدة استخدام جهاز تنفس صناعي للمساعدة في التنفس.
قد تكون الاستشارة الوراثية مفيدة للأفراد المصابين وعائلاتهم. العلاج الآخر هو علاجي وداعم.
