منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
الوذمة الوعائية الوراثية هي اضطراب وراثي نادر يتميز بنوبات متكررة من التورم الموضعي، والتي قد تؤثر على مناطق مختلفة من الجسم مثل اليدين والقدمين والوجه والجهاز الهضمي والممرات الهوائية. ينتج هذا التورم عن خلل في تنظيم مادة تسمى براديكينين، مما يؤدي إلى تسرب السوائل من الأوعية الدموية إلى الأنسجة المحيطة. يعتمد التشخيص على تقييم مستويات مثبط C1، وقد يشمل اختبارات جينية لتحديد الطفرات. يهدف العلاج إلى منع النوبات وتقليل شدتها، مع توفر خيارات علاجية حادة ووقائية.
تحميل المقالة
الوذمة الوعائية الوراثية (HAE) هي اضطراب وراثي نادر يسبب نوبات متكررة من التورم الموضعي. يمكن أن يؤثر هذا التورم على اليدين أو القدمين أو الوجه أو الجهاز الهضمي أو المسالك الهوائية، ولكن على عكس ردود الفعل التحسسية، لا يسبب الحكة بشكل عام. يمكن أن يسبب التورم في الجهاز الهضمي آلامًا شديدة في البطن، بينما يمكن أن يسبب التورم في المسالك الهوائية صعوبة في التنفس تهدد الحياة.
تحدث معظم حالات HAE بسبب تغيرات (طفرات أو متغيرات مسببة للأمراض) في جين SERPING1، الذي يشفر بروتين C1-inhibitor (C1-INH)، وهو بروتين تنظيمي مهم للغاية لنظام المكمل. هذا النظام هو مجموعة من البروتينات الموجودة في الدم والتي تعمل جنبًا إلى جنب مع الجهاز المناعي لحماية الجسم من العدوى.
يتم تصنيف HAE إلى ثلاثة أنواع:
• النوع الأول: الأكثر شيوعًا، ويتميز بمستويات منخفضة بشكل غير طبيعي من مثبط C1.
• النوع الثاني: يتميز بإنتاج مثبط C1 مختل وظيفيًا.
• النوع الثالث: الأقل شيوعًا، ويحدث بمستويات طبيعية من مثبط C1 ويرتبط بطفرات (متغيرات مسببة للأمراض) في العديد من الجينات المختلفة.
يتم توريث HAE بطريقة وراثية سائدة، على الرغم من أن ما يصل إلى 25٪ من الحالات عبارة عن طفرات عفوية بدون تاريخ عائلي.
تشمل الأعراض نوبات من التورم مصحوبة بألم في البطن. صعوبات التنفس نادرة، ولكنها قد تكون مهددة للحياة بسبب الاختناق. يمكن لعوامل مثل الإجهاد والصدمات والالتهابات وبعض الأدوية والتغيرات الهرمونية أن تثير النوبات.
يتم التشخيص عن طريق تقييم المستويات المستضدية والوظيفية لمثبط C1 ومستويات المكمل C4 وفي بعض الحالات عن طريق الاختبارات الجينية. بدون العلاج المناسب، يمكن أن تكون هذه الحالة معيقة للغاية. غالبًا ما يتأخر التشخيص حتى 10 سنوات بعد ظهور الأعراض، والتي تحدث عادة في مرحلة الطفولة.
يهدف العلاج إلى منع النوبات وتقليل شدتها واستعادة جودة حياة طبيعية. يتم حاليًا تطوير أدوية جديدة لمعالجة الاحتياجات غير الملباة وتحسين نتائج المرضى.
• AEH
• الوذمة الوعائية الوراثية الناجمة عن البراديكينين
• الوذمة الوعائية الوراثية غير الناجمة عن الهيستامين
• وذمة وعائية عصبية عائلية
• وذمة وعائية عصبية وراثية
تتميز الوذمة الوعائية الوراثية بنوبات حادة من التورم (الوذمة الوعائية) التي يمكن أن تؤثر على أجزاء مختلفة من الجسم. تنتج هذه النوبات عن تسرب السائل من الأوعية الدموية إلى الأنسجة المحيطة، بسبب خلل في تنظيم مادة تسمى براديكينين.
تبدأ الأعراض عادة في مرحلة الطفولة أو المراهقة وتزداد سوءًا حول فترة البلوغ.
تحدث معظم الحالات المصحوبة بأعراض قبل سن 20 عامًا، على الرغم من أن الأطفال الصغار قد لا تظهر عليهم أعراض.
تستمر النوبات عادة من 2 إلى 5 أيام وتختفي دون تدخل طبي.
يمكن أن تؤثر الوذمة على الجلد والأغشية المخاطية (الوذمة الوعائية الجلدية) و/أو الأغشية المخاطية للجهاز الهضمي و/أو الجهاز التنفسي (الوذمة الوعائية الحشوية).
الوذمة الوعائية الجلدية
• تؤثر بشكل أكثر شيوعًا على الوجه والأطراف والأعضاء التناسلية.
• مناطق التورم صلبة وغير قابلة للضغط، ذات حواف غير محددة ولا تظهر احمرارًا أو حكة.
• الشرى أو الطفح الجلدي نادر؛ إذا كانت موجودة، فقد تستبعد تشخيص HAE.
الوذمة الوعائية الحشوية
الجهاز الهضمي:
• يمكن أن يسبب التورم في الغشاء المخاطي المعدي المعوي: ألم شديد في البطن (عادة ما يكون حادًا ومغصًا). غثيان وقيء. أعراض مشابهة للبطن الحاد، تؤدي أحيانًا إلى عمليات جراحية غير ضرورية.
• ألم شديد في البطن (عادة ما يكون حادًا ومغصًا).
• غثيان وقيء.
• أعراض مشابهة للبطن الحاد، تؤدي أحيانًا إلى عمليات جراحية غير ضرورية.
الجهاز التنفسي:
• يمكن أن يسبب تورم الحلق (البلعوم) أو الحنجرة: ألم. صعوبة في البلع (عسر البلع). صعوبة في التحدث (بحة في الصوت). تنفس صاخب (صرير). وذمة الحنجرة، وهي مضاعفات تهدد الحياة وتتطلب عناية طبية فورية.
• ألم.
• صعوبة في البلع (عسر البلع).
• صعوبة في التحدث (بحة في الصوت).
• تنفس صاخب (صرير).
• وذمة الحنجرة، وهي مضاعفات تهدد الحياة وتتطلب عناية طبية فورية.
يمكن أن تحدث نوبات HAE بسبب:
• الإجهاد الجسدي أو العاطفي.
• الصدمات أو الالتهابات أو العمليات الجراحية/الأسنان.
• العوامل الهرمونية (مثل حبوب منع الحمل الفموية والحمل).
• الأدوية مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية.
هناك 3 أنواع فرعية من الوذمة الوعائية الوراثية (HAE). تحدث الأنواع الأول والثاني بسبب طفرات في جين SERPING1 (الموجود على الكروموسوم 11q12-q13.1)، مما يؤدي إلى نقص أو خلل في مثبط C1. النوع الثالث ناتج عن طفرات في جينات مختلفة.
• النوع الأول (85٪ من الحالات): كمية منخفضة من بروتين مثبط C1.
• النوع الثاني (15٪ من الحالات): مستويات طبيعية، ولكن وظيفة مخفضة لمثبط C1.
• النوع الثالث: مستويات طبيعية من C1-INH ؛ مرتبط بطفرات في جينات مثل F12 و PLG و KNG1 وغيرها.
توصي الإرشادات الحالية بتقسيم "الوذمة الوعائية الوراثية مع جين مثبط استيراز C1 طبيعي" (HAE-nl-C1-INH، أو HAE من النوع الثالث) وفقًا للمتغيرات الجينية الأساسية، كما هو الحال في كينينوجين -1 (HAE-KNG1)، جين البلازمينوجين (PLG-HAE)، متغير جين الميوفيرلين (MYOF-HAE)، هيباران سلفات-جلوكوزامين 3-سلفوترانسفيراز 6 (HS3ST6)، متغير في عامل هاجمان (عامل XII) وفي أنجيوبويتين -1 (HAE-ANGPT-1).
تشير التقديرات إلى أن شخصًا واحدًا من بين كل 50.000 إلى 150.000 شخص حول العالم يعاني من الوذمة الوعائية الوراثية. يصيب الرجال والنساء على حد سواء.
قد تكون أعراض الاضطرابات التالية مشابهة لأعراض الوذمة الوعائية الوراثية. يمكن أن تكون المقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي:
تؤثر الوذمة الوعائية المكتسبة على الجلد والأغشية المخاطية. عادة ما يختفي من تلقاء نفسه بعد يوم أو يومين. قد يكون بسبب مسببات الحساسية المختلفة، مثل الأدوية ولدغات الحشرات واللدغات وبعض الأطعمة (مثل البيض والمأكولات البحرية والمكسرات والفواكه). قد يعاني بعض الأشخاص من ردود فعل تحسسية شديدة للغاية (تأق) يمكن أن تؤدي إلى وذمة وعائية تنفسية. يمكن أن تحدث الوذمة الوعائية المكتسبة أيضًا بسبب اضطرابات المناعة (على سبيل المثال، اضطراب التكاثر اللمفاوي للخلايا البائية) وابيضاض الدم الليمفاوي المزمن والورم النخاعي المتعدد والذئبة (LES) والتهاب الجيوب الأنفية المزمن وعدوى الأسنان أو بعض اضطرابات الدم (البروتينات البردية الأساسية). قد تحدث وذمة مكتسبة أخرى بسبب الجراحة (أي استئصال الثدي) والأورام الخبيثة و / أو أمراض المناعة الذاتية. يمكن أن تحدث الوذمة الوعائية المكتسبة في أي عمر وعادة ما تحدث الوذمة الوراثية في سن مبكرة.
Cutis laxa هو اضطراب نادر خلقي أو مكتسب في النسيج الضام يتميز بجلد مترهل أو فضفاض. قد تكون المناطق المصابة من الجلد سميكة وداكنة. يتم تشخيص هذا الاضطراب بشكل عام عند الولادة أو في الطفولة المبكرة. عادة ما تكون الأعراض الأولية عبارة عن نوبة تورم في الوجه ويمكن الخلط بينها وبين الوذمة الوعائية الوراثية. مع مرور الوقت، تتسبب cutis laxa في تغييرات في الجلد وتلف الأوعية الدموية.
يتم تشخيص الوذمة الوعائية الوراثية من خلال مجموعة من:
• تقييم سريري مفصل
• الاختبارات المعملية: مستويات C1-INH واختبارات وظائف C1: منخفضة في النوع الأول ووظائف منخفضة في النوع الثاني، مستويات C4: منخفضة بشكل عام أثناء النوبات، ارتفاع D-dimer: يشير إلى نفاذية الأوعية الدموية في النوبات الحادة (D-dimer هو جزء من البروتين الذي يتم إنتاجه عند ذوبان جلطة دموية ويستخدم للكشف عن مشاكل تخثر الدم).
• مستويات C1-INH واختبارات وظائف C1: منخفضة في النوع الأول ووظائف منخفضة في النوع الثاني
• مستويات C4: منخفضة بشكل عام أثناء النوبات
• ارتفاع D-dimer: يشير إلى نفاذية الأوعية الدموية في النوبات الحادة (D-dimer هو جزء من البروتين الذي يتم إنتاجه عند ذوبان جلطة دموية ويستخدم للكشف عن مشاكل تخثر الدم).
تؤكد الاختبارات الجينية التشخيص من خلال تحديد الطفرات في جين SERPING1 أو في الجينات المرتبطة بالنوع الثالث، لكنها لا تتنبأ بشدة الأعراض.
لتمييز AED، يجب مراعاة ما يلي:
• وجود الشرى أو الحمى أمر غير شائع في AEH.
• تشير الآفات التي تبدو ساخنة أو مؤلمة إلى وجود عملية معدية.
قد يساعد إعطاء مثبط ACE في تأكيد AEH لأن هذه الأدوية تحفز نوبات الوذمة الوعائية وعادة ما تسوء الأعراض في المرضى الذين يعانون من AEH.
في AEH بمستويات طبيعية من C1-INH (AEH من النوع الثالث):
• يعتمد التشخيص بشكل كبير على الأعراض التي يعاني منها الشخص ونتائج المختبر الطبيعية و:
• تاريخ عائلي إيجابي، أو
• تحديد متغير في جين مختلف عن جين SERPING1 مثل F12.
الحالات التي لا تتحسن مع الأدوية المضادة للحساسية مثل مضادات الهيستامين تجعل المرء يفكر في AEH.
لقد تطورت إدارة الوذمة الوعائية الوراثية (AEH) في السنوات الأخيرة، مع التركيز على كل من العلاج الحاد والوقاية طويلة الأجل. أدى تطوير علاجات أكثر ملاءمة وسريعة المفعول وفعالة إلى تحسين رعاية الأشخاص المتضررين، مما يوفر خططًا فردية مصممة خصيصًا لتكرار النوبات وشدتها والتفضيلات الشخصية.
علاج الحالات الحادة
الهدف من العلاجات في الحالات الحادة هو وقف نوبات التورم بسرعة ومنع تقدمها إلى مضاعفات خطيرة. وتشمل هذه العلاجات:
منتجات مثبط C1:
• Berinert (تمت الموافقة عليه من قبل FDA في عام 2009) و Cinryze (تمت الموافقة عليه في عام 2008) عبارة عن مركزات C1-INH مشتقة من البلازما تستخدم لإدارة النوبات الحادة.
• Ruconest (تمت الموافقة عليه في عام 2014) هو منتج مؤتلف من C1-INH لعلاج النوبات الحادة لدى البالغين والمراهقين.
مثبطات الكاليكريين:
• Kalbitor (ecallantide): تمت الموافقة عليه في عام 2009، وهو سائل يتم تناوله عن طريق الحقن تحت الجلد للنوبات الحادة لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 16 عامًا فما فوق.
• Sebetralstat: مثبط فموي للكاليكريين قيد التطوير يوفر تثبيطًا سريعًا للكاليكريين في البلازما في غضون 20-30 دقيقة وتخفيف الأعراض في غضون ساعتين.
حاصرات مستقبلات B2 للبراديكينين:
• Icatibant: خيار تحت الجلد معتمد للمرضى الذين تبلغ أعمارهم عامين فما فوق. يتم إعطاؤه ذاتيًا، مما يسمح بالعلاج المريح في المنزل.
• Deucrictibant: مضاد جديد لمستقبلات B2 عن طريق الفم قيد التجارب السريرية حاليًا، وقد أظهر نتائج واعدة لتخفيف الأعراض بسرعة مع تحمل جيد.
العلاجات الناشئة:
• Garadacimab: هو أول جسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل يستهدف FXIIa. يمنع تحويل precalicreína إلى calicreína، مما يوفر خيارًا إضافيًا تحت الجلد للإدارة الحادة.
لقد حولت هذه العلاجات إدارة AEH من خلال السماح باستجابات أسرع للنوبات الحادة، خاصة خارج البيئات الاستشفائية.
العلاجات الوقائية
الهدف من العلاجات الوقائية هو تقليل تكرار وشدة نوبات AEH. تتوفر عدة خيارات:
الوقاية من الخط الأول:
• منتجات مثبط C1: Haegarda (تمت الموافقة عليه في عام 2017): وهو تركيز C1-INH مشتق من البلازما مبستر ويتم إعطاؤه عن طريق الحقن تحت الجلد كل 3-4 أيام. Cinryze (IV pdC1-INH): خيار عن طريق الوريد لمنع نوبات HAE.
• Haegarda (تمت الموافقة عليه في عام 2017): وهو تركيز C1-INH مشتق من البلازما مبستر ويتم إعطاؤه عن طريق الحقن تحت الجلد كل 3-4 أيام.
• Cinryze (IV pdC1-INH): خيار عن طريق الوريد لمنع نوبات HAE.
• مثبطات الكاليكريين في البلازما: Lanadelumab (Takhzyro): تمت الموافقة عليه في عام 2018 للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق. يتم إعطاؤه في البداية كحقنة تحت الجلد بجرعة 300 مجم كل أسبوعين، مع إمكانية تقليلها إلى كل 4 أسابيع بعد 6 أشهر للمرضى المستقرين.
• Lanadelumab (Takhzyro): تمت الموافقة عليه في عام 2018 للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق. يتم إعطاؤه في البداية كحقنة تحت الجلد بجرعة 300 مجم كل أسبوعين، مع إمكانية تقليلها إلى كل 4 أسابيع بعد 6 أشهر للمرضى المستقرين.
• تمت الموافقة عليه في عام 2018 للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق.
• يتم إعطاؤه في البداية كحقنة تحت الجلد بجرعة 300 مجم كل أسبوعين، مع إمكانية تقليلها إلى كل 4 أسابيع بعد 6 أشهر للمرضى المستقرين.
• مثبطات الكاليكريين عن طريق الفم: Berotralstat (Orladeyo): تمت الموافقة عليه من قبل FDA في عام 2020 للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق. يتم تناوله كبسولة فموية يومية (150 مجم أو 110 مجم لأولئك الذين يتناولون مثبطات BCRP).
• Berotralstat (Orladeyo): تمت الموافقة عليه من قبل FDA في عام 2020 للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق. يتم تناوله كبسولة فموية يومية (150 مجم أو 110 مجم لأولئك الذين يتناولون مثبطات BCRP).
• تمت الموافقة عليه من قبل FDA في عام 2020 للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا فما فوق.
• يتم تناوله كبسولة فموية يومية (150 مجم أو 110 مجم لأولئك الذين يتناولون مثبطات BCRP).
الوقاية من الخط الثاني:
• الأندروجينات: Danazol: هو خيار فموي فعال، ولكنه له آثار جانبية مرتبطة بالجرعة، مثل خلل وظائف الكبد والاختلالات الهرمونية. يجب أن تبدأ الجرعة عالية ويتم تقليلها تدريجيًا، أو تبدأ منخفضة وتزداد حسب الحاجة.
• Danazol: هو خيار فموي فعال، ولكنه له آثار جانبية مرتبطة بالجرعة، مثل خلل وظائف الكبد والاختلالات الهرمونية. يجب أن تبدأ الجرعة عالية ويتم تقليلها تدريجيًا، أو تبدأ منخفضة وتزداد حسب الحاجة.
• مضادات الفيبرين: حمض الترانيكساميك: يفضل للأطفال والمرضى الحوامل بسبب مظهره الجانبي للسلامة، على الرغم من أنه قد يزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية.
• حمض الترانيكساميك: يفضل للأطفال والمرضى الحوامل بسبب مظهره الجانبي للسلامة، على الرغم من أنه قد يزيد من خطر الإصابة بالجلطات الدموية.
تهدف التطورات الحديثة إلى معالجة القيود المفروضة على العلاجات التقليدية، مع:
• طرق تناول أكثر ملاءمة حيث تسمح العلاجات الجديدة تحت الجلد والفموية، مثل icatibant و sebetralstat، بالإدارة في المنزل، مما يقلل الحاجة إلى زيارات المستشفى.
• علاجات طويلة الأمد: العلاجات مثل lanadelumab التي تتطلب الإعطاء كل 2-4 أسابيع تقلل بشكل كبير من تكرار الجرعات، مما يخفف من عبء العلاج.
• العلاجات المستهدفة: تهدف التطورات في الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (مثل garadacimab) والعلاجات الجينية قيد التطوير إلى التحكم الكامل في المرض أو حتى الأساليب العلاجية.
تتضمن خطط العلاج الآن تفضيلات الشخص المتضرر وأنماط الهجوم والاستجابة للعلاجات. يمكن للمرضى التبديل بين العلاجات لتحسين الفعالية وتقليل الآثار الجانبية.
يوصى بالوقاية قصيرة المدى بمنتجات C1-INH قبل الإجراءات لمنع نوبات AEH.
توفر العلاجات الفموية الجديدة والعلاجات الجينية وعودًا لتقليل عبء العلاج وتحقيق مغفرة خالية من النوبات وتوفير أساليب أكثر استهدافًا وعلاجية محتملة.
تقدم منظمة Hereditary Angioedema Association معلومات محدثة حول الأدوية المعتمدة من FDA للوذمة الوعائية الوراثية في الرابط التالي: Approved HAE treatment.
تم نشر توصيات بشأن خطة رعاية شاملة لـ HAE، والتي تتضمن تطوير خطة إدارة عامة وعلاج نوبات الوذمة الوعائية والوقاية ومراقبة المريض، في مجلة Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice ويمكن تنزيلها من موقع Hereditary Angioedema Association Website.
