منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة كابوكي هي اضطراب وراثي نادر يتميز بملامح وجه مميزة، وتأخر في النمو، وإعاقة ذهنية متفاوتة، وتشوهات هيكلية، وقصر القامة. تسببها طفرات في جيني KMT2D و KDM6A، وتتطلب تشخيصًا دقيقًا وتقييمًا طبيًا شاملاً لتلبية الاحتياجات الفردية. التدخل المبكر والعلاج الداعم ضروريان لتحسين نوعية حياة المرضى. تتضمن خيارات العلاج العلاج الطبيعي والوظيفي والنطق، بالإضافة إلى التدخلات الطبية والجراحية حسب الحاجة. الأبحاث جارية لتطوير علاجات تستهدف التغيرات اللاجينية المرتبطة بالمتلازمة.
تعتبر متلازمة كابوكي اضطرابًا نادرًا يتطلب رعاية متعددة التخصصات.
تحميل المقالة
متلازمة كابوكي هي مرض نادر يؤثر على أجهزة وأعضاء متعددة في الجسم، ويتميز بملامح وجه مميزة، وتأخر النمو، ودرجات متفاوتة من الإعاقة الذهنية، وتشوهات هيكلية، وقصر القامة. قد تحدث العديد من الأعراض الإضافية التي تؤثر على أجهزة أعضاء مختلفة. يمكن أن تختلف الأعراض اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر.
معظم حالات متلازمة كابوكي ناتجة عن تغييرات (متغيرات مسببة للأمراض أو طفرات) في جين KMT2D (المعروف سابقًا باسم MLL2) وبدرجة أقل، في جين KDM6A. الاختبارات الجينية السريرية متاحة لكلا الجينين.
تم الإبلاغ عن متلازمة كابوكي لأول مرة في الأدبيات الطبية في عام 1981 من قبل أطباء يابانيين. سُمي الاضطراب في الأصل بمتلازمة مكياج كابوكي لأن الأطفال المصابين يبدون وكأنهم يضعون مكياجًا على الطريقة التي يستخدمها الممثلون في الكابوكي، وهو شكل من أشكال المسرح الياباني.
• متلازمة مكياج كابوكي
• SK
• متلازمة نييكاوا-كوروكي
تُلاحظ بعض سمات متلازمة كابوكي عند الولادة، وتصبح سمات أخرى واضحة بمرور الوقت. قد تختلف العلامات والأعراض المحددة وشدة هذه النتائج من شخص لآخر. من المهم ملاحظة أنه قد لا يعاني الأفراد المصابون من جميع الخصائص الموصوفة أدناه. يجب تقييم كل شخص مصاب من قبل الطبيب والفريق الطبي بشكل فردي، وفقًا لمشاكله المحددة.
• مظهر وجه مميز، يلاحظ بشكل خاص مع مرور السنين، ويشمل:
• عيون كبيرة وممدودة بسبب فتحة الجفن (الشق الجفني) أكبر من المعتاد
• انقلاب الثلث الوحشي من الجفن السفلي
• حواجب مقوسة وسميكة ولكنها أكثر ندرة في الثلث الوحشي
• جذر أنف عريض، مع طرف أنف مكتئب
• آذان كبيرة قد تكون مشوهة
• النتائج العرضية مثل:
• سقف الفم (الحنك) مقوس جدًا أو مشقوق
• انخفاضات تؤثر على الجزء الداخلي من الشفاه السفلية (تجاويف الشفاه)
• فك صغير بشكل غير طبيعي (صغر الفك السفلي)
• أسنان غير طبيعية
• لون مزرق في بياض العينين (تصلب العين الأزرق)
• تدلي الجفن العلوي (تدلي الجفون)
• عيون حولاء (الحول)
• نقص النمو، والذي يظهر عادة خلال السنة الأولى من العمر (نقص النمو بعد الولادة) والذي قد يؤدي إلى قصر القامة
• نقص جزئي في هرمون النمو، في حالات نادرة
• إعاقة ذهنية خفيفة إلى معتدلة، والتي تكون شديدة في حالات نادرة جدًا
• ذكاء طبيعي في بعض الحالات النادرة
• النوبات، التي قد تتطور مباشرة بعد الولادة (فترة حديثي الولادة) أو حتى سن 12 عامًا، والتي تحدث في حالات نادرة جدًا، مباشرة بعد الولادة بسبب انخفاض مستوى السكر في الدم بسبب زيادة الأنسولين (فرط الأنسولين)
• انخفاض قوة العضلات (نقص التوتر)
• رأس صغير بشكل غير طبيعي (صغر الرأس)
• تأخر في الكلام
• فقدان السمع
• تشوهات سلوكية تشمل:
• القلق والميل إلى التثبيت على الأشياء أو الأنشطة.
• النفور أو الاشمئزاز من بعض المحفزات، بما في ذلك بعض الضوضاء أو الروائح أو الملمس
• حب الموسيقى
• مشاكل في التغذية مثل:
• ارتجاع معدي مريئي
• ضعف القدرة على المص وصعوبة امتصاص أو هضم العناصر الغذائية من الطعام (سوء الامتصاص)
• قد تؤدي التغذية غير الكافية إلى:
• مشاكل في زيادة الوزن
• تأخر في النمو
• زيادة الوزن المفرطة، والتي قد تبدأ في فترة المراهقة، مما قد يؤدي إلى تفاقم المشاكل الصحية الأخرى (مثل خلع المفاصل)
• التهابات متكررة، بما في ذلك التهابات الجهاز التنفسي العلوي والتهابات الأذن (التهاب الأذن الوسطى) والالتهاب الرئوي
• مشاكل في الأسنان، مثل الأسنان المفقودة أو المنحرفة أو المشوهة
• مشاكل في أظافر اليدين والقدمين التي قد تكون صغيرة و/أو رقيقة
• سماكة أطراف أصابع اليدين بسبب استمرار "الوسادات الجنينية" في أطراف الأصابع (يبدأ تطور الوسادات في أطراف الأصابع وباطن اليد في التكون خلال الشهرين الثاني والثالث من الحمل ويحدد تكوين بصمات الأصابع)
• تشوهات هيكلية ومفصلية، مثل:
• أصابع اليدين والقدمين قصيرة بشكل غير طبيعي (قصر الأصابع)
• أصابع الخنصر منحنية (انحراف الأصابع)
• أقدام مسطحة
• مفاصل رخوة (ارتخاء)
• تشوهات في الفقرات
• تشوهات الجمجمة
• انحناء غير طبيعي في العمود الفقري (الجنف أو الحداب)
• الميل إلى خلع الوركين أو الرضفات (عظام الركبة)
• تشوهات في القلب موجودة منذ الولادة (عيوب القلب الخلقية)، والأكثر شيوعًا:
• تضيق الشريان الرئيسي للجسم (تضيق الأبهر)
• ثقوب في الأغشية (الحواجز) التي تفصل تجاويف القلب (عيوب الحاجز الأذيني أو البطيني)
• ميزات إضافية قد تشمل:
• تشوهات في الكلى، مثل التشوه أو التخلف في الكلى (خلل التنسج الكلوي أو نقص تنسج الكلى)، وانسداد التدفق الطبيعي للبول من الكلى (استسقاء الكلية) واندماج الكليتين في القاعدة لتشكيل حدوة حصان (الكلى على شكل حدوة حصان)
• تشوهات الجهاز الهضمي التي تشمل سوء استدارة القولون وغياب أو انسداد فتحة الشرج (رتق الشرج)
• نقص المناعة و/أو زيادة احتمالية الإصابة باضطرابات المناعة الذاتية
• بداية مبكرة لنمو الثدي (تطور الثدي المبكر) عند الفتيات، والذي لا يتطلب علاجًا بشكل عام
• الخصية المعلقة (الخصية الهاجرة)، في بعض الأولاد، والتي تتطلب علاجًا في كثير من الأحيان.
تحدث متلازمة كابوكي بسبب متغيرات مسببة للأمراض في جين KMT2D أو في جين KDM6A.
جيني KMT2D و KDM6A هما جينان فوق جينيان، وهما جزء من فئة أحدث من الحالات التي تؤثر على "الآلية اللاجينية"، والتي تسمى أحيانًا "اضطرابات مندلية للآلية اللاجينية" (MDEM). هذا يعني أنه بدلاً من التحكم المباشر في سمة أو سمتين، فإنها تتحكم في كيفية التعبير عن عدد كبير من الجينات الأخرى، وبالتالي كيف يتم بناء خلايا الجسم بأكمله باستمرار.
حتى يتم التعبير عن الجين (أو قراءته)، يجب أن يكون الحمض النووي في تكوين "مفتوح". تساعد البروتينات التي تسمى الهستونات في الحفاظ على الحمض النووي "مفتوحًا" (يمكن قراءته) أو "مغلقًا" (لا يمكن قراءته). تساعد التعديلات على الهستونات في تحديد ما إذا كان سيتم قراءة الحمض النووي أم لا. يضع جين KMT2D علامات تنشيط على الهستونات حتى يمكن قراءة الحمض النووي. يمحو جين KDM6A العلامات التي تحافظ على إغلاق الحمض النووي، بحيث يمكن فتح الحمض النووي وقراءته. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد تفاصيل كيفية يؤدي التعديل غير الطبيعي للهستونات إلى تطور الاضطراب والأعراض المصاحبة له.
علم التخلق هو دراسة التغيرات في وظيفة الجينات التي تكون موروثة ولا يمكن أن تُعزى إلى تغييرات في تسلسل الحمض النووي. مصطلح "إبي" يعني أعلاه. وهو بادئة يونانية. ويُعرَّف أيضًا بأنه أعلى من التسلسل الأساسي للحمض النووي. بشكل عام، يمكن مقارنته باللهجات في الكلمات حيث الحمض النووي هو اللغة والتعديلات هي اللهجات. العلامات اللاجينية، تغير الطريقة التي يتم بها التعبير عن الجينات. أي نوع من الخلايا ننظر إليه لديه أنماط وراثية متخصصة.
هناك نوعان من التعديلات: مثيلة الحمض النووي وتعديل الهستونات، والتي، كما ذكرنا سابقًا، هي بروتينات لها وظائف مهمة جدًا، ليس فقط هيكلية، ولكن أيضًا في تنظيم وظيفة الجين عن طريق تعبيره. تسمح "التوقيعات" أو "العلامات" اللاجينية" بالكشف عن الأمراض، بالإضافة إلى مراقبة الاستجابة للعلاجات المختلفة.
وراثة
تنتقل متلازمة كابوكي الناتجة عن متغيرات في جين KMT2D بطريقة وراثية سائدة.
تحدث الاضطرابات الوراثية السائدة عندما تكون نسخة واحدة فقط من جين غير طبيعي ضرورية لظهور المرض. يمكن أن ينتقل الجين غير الطبيعي من أحد الوالدين أو يمكن أن يكون نتيجة لتغيير وراثي جديد في الفرد المصاب (de novo). خطر انتقال الجين غير الطبيعي من الأب المصاب إلى النسل هو 50% لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء. يعني التعبير المتغير أن الاضطراب يتم التعبير عنه بشكل مختلف بشكل كبير من شخص لآخر، حتى داخل الأفراد المصابين من نفس العائلة.
تحدث معظم حالات متلازمة كابوكي، وخاصة تلك الناتجة عن متغيرات في جين KMT2D، لأول مرة في الشخص المصاب دون تاريخ عائلي للاضطراب (de novo). ومع ذلك، تم الإبلاغ عن ظهور عائلي لمتلازمة كابوكي.
تنتقل متلازمة كابوكي الناتجة عن متغيرات جين KDM6 بطريقة مرتبطة بالكروموسوم X. لدى النساء اثنين من الكروموسومات X (هن 46,XX) وعادة ما يكون لدى الرجال كروموسوم X وواحد Y (هن 46,XY). عادة ما يكون لدى النساء اللواتي لديهن متغير مسبب للأمراض في جين KDM6A على كروموسوم X سمات أكثر اعتدالًا لمتلازمة كابوكي مقارنة بالرجال الذين لديهم متغير مسبب للأمراض في هذا الجين، على الرغم من وجود استثناءات. من الممكن أيضًا ألا تظهر على المرأة المصابة بمتغير مسبب للأمراض في جين KDM6A أعراض متلازمة كابوكي. معظم حالات متلازمة كابوكي الناتجة عن متغيرات في جين KDM6A هي نتيجة لتغيير وراثي جديد (de novo) لم يتم توارثه.
ومع ذلك، من الممكن أن تنقل المرأة المصابة بمتغير في جين KDM6A الحالة إلى أطفالها، سواء في الحالات التي تعاني فيها من أعراض خفيفة أو عندما لا تظهر عليها أعراض متلازمة كابوكي.
بالنسبة للمرأة المصابة بمتغير مسبب للأمراض في جين KDM6، فإن خطر انتقال الجين غير الطبيعي إلى نسلها هو 50% لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء، ومع ذلك، قد تعاني الفتيات من أعراض أكثر اعتدالًا أو لا تظهر عليهن أي أعراض للحالة. سينقل الذكر المصاب الجين غير الطبيعي إلى جميع بناته، لكنه لا يستطيع نقله إلى أبنائه الذكور.
لا يُعرف مدى انتشار متلازمة كابوكي، ولكن يُقدر أنه يتراوح بين 1 من كل 32000 و 86000 شخص في عامة السكان. تم الإبلاغ عن أكثر من 400 شخص مصاب بمتلازمة كابوكي مثبتة وراثيًا في الأدبيات الطبية. على الرغم من الإبلاغ عن الاضطراب لأول مرة في اليابان، فقد تم الإبلاغ عن متلازمة كابوكي منذ ذلك الحين في مجموعة واسعة من المجموعات العرقية المختلفة. تؤثر متلازمة كابوكي على الرجال والنساء على حد سواء.
قد تكون الحالات التالية مشابهة لتلك الموجودة في متلازمة كابوكي. يمكن أن تكون المقارنات مفيدة في التشخيص التفريقي.
متلازمة تيرنر هي اضطراب كروموسومي نادر يصيب النساء ويتميز بقصر القامة وعدم النمو الجنسي في سن البلوغ. قد تشمل الميزات الأخرى عنقًا قصيرًا بمظهر مكفف وعيوبًا في القلب وتشوهات في الكلى و/أو العديد من التشوهات الأخرى. من بين النساء المصابات، هناك أيضًا زيادة في معدل الإصابة بهشاشة العظام والسكري من النوع الثاني وقصور الغدة الدرقية. يبدو أن هناك تباينًا كبيرًا في شدة العلامات والأعراض. تحدث متلازمة تيرنر عندما يكون أحد الكروموسومات X، الموجود عادةً في النساء، مفقودًا أو غير مكتمل.
تشمل الاضطرابات المرتبطة بـ IRF6 مجموعة من الاضطرابات الناتجة عن تشوهات في جين عامل تنظيم الإنترفيرون 6 (IRF6) والتي قد تكون أكثر اعتدالًا مثل متلازمة فان دير وود (VWS) أو أكثر خطورة مثل متلازمة الجناح الإنسي الوحشي (PPS). قد يعاني الأشخاص المصابون بـ VWS من نقر في الشفة أو شفة أو حنك مشقوق بمفردهم أو مزيج من هذه التشوهات. تشمل الخصائص الفيزيائية المرتبطة بمتلازمة الجناح الإنسي الوحشي وجود طية جلدية على شكل مخروط على ظفر إصبع القدم الكبير (وهو اكتشاف مميز جدًا لـ PPS). شفة مشقوقة و/أو حنك مشقوق، ونتوءات في الشفة السفلية، وجلد مكفف (جناح) في الجزء الخلفي من الساقين (الركبة) وبين الساقين (بين الفخذين)، وتشوه و/أو تخلف في الأعضاء التناسلية، وغشاء أو اندماج أصابع اليدين و/أو القدمين (ارتفاق الأصابع)، والتصاق الفك العلوي والسفلي والتصاق الجفون العلوية والسفلية.
قد يكون للعديد من الاضطرابات الإضافية أعراض أو نتائج جسدية معينة مشابهة لتلك الموجودة في متلازمة كابوكي. ومع ذلك، عادة ما يكون لهذه الاضطرابات نتائج أخرى يمكن أن تميز هذه الاضطرابات بسهولة عن متلازمة كابوكي. تشمل هذه الاضطرابات متلازمة CHARGE ومتلازمة حذف 22q11 ومتلازمة قصر الإصبع الصدري ومتلازمة Fryns ومتلازمة KGB.
تم نشر معايير التشخيص بالإجماع الدولي لمتلازمة كابوكي، والتي تسمح بإجراء التشخيص عندما يكون لدى الشخص نتيجة إيجابية في الاختبارات الجينية أو مجموعة من بعض الخصائص السريرية. تشمل الخصائص السريرية الأكثر أهمية للتشخيص الوجه المميز والتشوهات الهيكلية والتغيرات في أطراف الأصابع والإعاقة الذهنية وقصر القامة.
الاختبارات الجينية السريرية لمتلازمة كابوكي متاحة. في حين أنه من الممكن إجراء اختبارات جينية لجين واحد في كل مرة، إلا أنه يتم تقييم مجموعة صغيرة من الجينات في نفس الوقت بشكل أكثر شيوعًا (لوحة متعددة الجينات).
تتضمن معظم اللوحات متعددة الجينات تسلسل وتقييم متغيرات عدد النسخ الصغيرة (CNV) لجيني KMT2D و KDM6A (من بين جينات أخرى) في اختبار واحد.
إذا لم تحدد الاختبارات الجينية الجزيئية (تسلسل وتحليل CNV) تغييرًا وراثيًا في KMT2D أو KDM6A، أو إذا كان هناك متغير ذو أهمية سريرية غير معروفة (نتيجة اختبار جيني لا تعتبر تشخيصية) في جيني KMT2D أو KDM6A، فيمكن استخدام اختبار إضافي يسمى "توقيع فوق جيني" لهذا المرض للمساعدة في تحديد ما إذا كان الشخص مصابًا بمتلازمة كابوكي.
لن يكون لدى ما يقرب من 20% من الأشخاص المصابين بمتلازمة كابوكي متغير في جين KMT2 أو KDM6A. من غير المعروف عدد هؤلاء الأشخاص الذين سيكون لديهم توقيع فوق جيني متوافق مع متلازمة كابوكي. في هذه الحالات، يمكن إجراء التشخيص السريري بناءً على تحديد النتائج المميزة والتاريخ التفصيلي للمريض والتقييم السريري الكامل. يبحث الأطباء عن ملامح وجه مميزة وأطراف أصابع مستمرة وتوتر منخفض وتأخر في النمو وإعاقة ذهنية. يمكن استخدام تحاليل الدم والدراسات الكروموسومية لاستبعاد الاضطرابات الأخرى.
لا يوجد علاج لمتلازمة كابوكي في الوقت الحالي. يعتمد العلاج على الأعراض المحددة الموجودة في كل فرد. قد يتطلب العلاج جهودًا منسقة لفريق من المتخصصين. قد يحتاج أطباء الأطفال والجراحون وأطباء القلب وأخصائيو الغدد الصماء وأخصائيو الأسنان وأخصائيو أمراض النطق والأخصائيون الذين يقومون بتقييم وعلاج مشاكل السمع (أخصائيو السمع) وغيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية إلى التخطيط لعلاج الطفل المصاب بطريقة منهجية وشاملة، والعمل معًا والتواصل مع بعضهم البعض.
التدخل المبكر مهم لضمان وصول الأطفال المصابين بمتلازمة كابوكي إلى إمكاناتهم التنموية. تشمل الخدمات الخاصة التي قد تكون مفيدة التعليم الخاص للتعافي والعلاج الطبيعي والمهني وعلاج النطق. في بعض الحالات، يمكن استخدام علاج التكامل الحسي، حيث يتم القيام ببعض الأنشطة الحسية للمساعدة في تنظيم الاستجابة للمحفزات الحسية.
في بعض حالات متلازمة كابوكي، توجد صعوبات تغذية خطيرة وقد يلزم وضع أنبوب فغر المعدة.
في حالات نادرة من نقص جزئي في هرمون النمو، قد يستجيب الأطفال المصابون للعلاج بالعلاج التكميلي بهرمون النمو. يمكن أيضًا التفكير في العلاج بهرمون النمو للأشخاص الذين يعانون من قصر القامة دون نقص موثق في هرمون النمو.
اعتمادًا على الأعراض، قد يكون من الضروري الحاجة إلى العديد من المتخصصين. على سبيل المثال، قد تتطلب عيوب القلب طبيب قلب للأطفال. يمكن علاج العديد من التشوهات المرتبطة بمتلازمة كابوكي بالطرق التقليدية على النحو الذي أوصى به أخصائي. على سبيل المثال، يمكن علاج فقدان السمع بالجراحة أو المعينات السمعية. يمكن أيضًا علاج المضاعفات الإضافية مثل خلع الورك والجنف وعيوب القلب والحنك المشقوق جراحيًا.
يوصى بالإرشاد الوراثي للأفراد المصابين وعائلاتهم.
كان هناك اهتمام كبير من كل من الباحثين وشركات الأدوية بتطوير علاجات مستهدفة محتملة (أدوية) يمكن أن تغير (أو تصحح) العلامات اللاجينية لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة كابوكي.
فمثلا:
• قد يكون لمثبطات هيستون ديستيلاز (HDACi) تأثير مفيد على الأشخاص المصابين بمتلازمة كابوكي.
• يعتقد بعض الباحثين أن وضع الشخص المصاب على نظام غذائي كيتوني قد يغير أيضًا العلامات اللاجينية ويؤدي إلى تحسين في الأداء المعرفي.
