Klinefelter Syndrome | متلازمة كلاينفلتر (47, XXY)

نظرة عامة على المرض

متلازمة كلاينفلتر (47,XXY) هي اختلاف كروموسومي في الذكور حيث يوجد كروموسوم X إضافي، مما يؤدي إلى وجود 47,XXY. يؤثر الكروموسوم X الإضافي عادةً على الأداء البدني والعصبي والتنموي والسلوكي والمعرفي.

تشمل السمات الجسدية الشائعة قصر القامة، وانخفاض قوة العضلات، وصغر حجم الخصيتين (قصور الغدد التناسلية)، وتأخر النمو البلوغي، ونقص في الصفات الجنسية الثانوية للذكور مثل انخفاض شعر الوجه والجسم. قد يحدث تضخم الثدي (التثدي) لاحقًا في فترة البلوغ دون رعاية علاجية هرمونية مناسبة. مع العلاج المناسب، يحدث التثدي عادةً في أقل من 10٪ من الأولاد المصابين بـ 47,XXY (KS).

هناك تباين كبير في الملف العصبي التنموي لدى الأولاد المصابين بـ 47,XXY (KS). قد تشمل السمات المعرفية والسلوكية الشائعة تأخر الكلام واللغة، والقلق، واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (النوع الفرعي غير المنتبه) وتحديات في الأداء العاطفي والاجتماعي بدون علاج. ترتبط سمات 47,XXY (KS) عادةً بانخفاض مستوى هرمون التستوستيرون وارتفاع مستويات الغدد التناسلية. قد يؤدي العلاج الهرموني المبكر (EHT) بثلاث حقن شهرية من 25 ملغ من إينانثات التستوستيرون، والتي تُعطى عادةً بين 4-12 شهرًا من العمر، إلى تحسين نمو الدماغ والنتائج العصبية التنموية. يجب إعطاء التستوستيرون جنبًا إلى جنب مع تقييم من قبل طبيب غدد صماء للأطفال على دراية بـ 47,XXY (KS).

سميت متلازمة كلاينفلتر على اسم الدكتور هنري كلاينفلتر، الذي حدد الحالة في الأربعينيات.

47,XXY ليس نادرًا ويحدث في 1 من كل 500 ولادة ذكر، ومع ذلك يتم تشخيص حوالي 25٪ فقط من الأولاد المصابين بـ 47,XXY (KS) وعادة ما يحدث هذا التشخيص في مرحلة البلوغ (Gravholt et al., 2018). الحالات التي هي متغيرات من KS بما في ذلك الأنماط النووية الفسيفسائية مثل 46,XY/47,XXY وحالات أخرى مثل 48,XXYY و 48,XXXY و 49,XXXXY (متلازمات كلاينفلتر متعددة X) نادرة.

العلامات والأعراض

معظم الأطفال حديثي الولادة المصابين بـ KS ليس لديهم سمات مهمة أو غير عادية.

يتم تحديد معظم الأشخاص المصابين بـ KS من خلال التشخيص قبل الولادة أو عندما لا يتقدم الطفل خلال فترة البلوغ بشكل كامل أو كافٍ.

قد تشمل العلامات والأعراض الملحوظة لدى الرضع والأطفال الصغار ما يلي:

• موقع غير طبيعي لفتحة البول في القضيب (الإحليل التحتي)
• صغر حجم القضيب أو الخصيتين
• تأخر النمو (مثل تأخر الكلام)

مع انخفاض إنتاج الأندروجين، لا تتطور الخصائص الجنسية الثانوية بشكل كامل وقد تشمل العلامات والأعراض لدى المراهقين ما يلي:

• تأخر البلوغ
• صغر حجم الخصيتين
• تطور الثدي (التثدي)
• عدم وجود تغييرات في الصوت
• عدم وجود أنماط شعر الذكور (لا توجد لحية، ولا شعر في منطقة الإبط أو المنطقة التناسلية، ولا شعر في الصدر أو الساقين أو الذراعين)
• غياب طفرة النمو

لا يتم التعرف على العديد من الذكور المصابين بـ KS إلا عندما يعانون من مشاكل في الخصوبة المنخفضة كبالغين. قد يكون لدى الذكور المصابين بـ KS خطر متزايد نسبيًا للإصابة بسرطان الثدي ولكن ليس حتى بعد 60 عامًا من العمر.

قد تشمل العلامات والأعراض الأخرى ما يلي:

• معظم الذكور المصابين بـ 47,XXY لديهم ذكاء طبيعي، ولكن لديهم خطر متزايد للإصابة باضطرابات التعلم القائمة على اللغة وعسر القراءة والتحديات الاجتماعية والتنفيذية الخفيفة.
• قد يعاني الذكور المصابون من تأخر في التواصل اللفظي بسبب اضطرابات التعلم القائمة على اللغة وعجز طفيف في التخطيط الحركي. قد تكون القدرات غير اللفظية لدى الذكور المصابين بـ 47,XXY مثل التفكير الإدراكي ومهارات اللغة الاستقبالية سليمة أو حتى متقدمة، وبالتالي، غالبًا ما يكون حاصل الذكاء غير اللفظي (PIQ) أعلى من حاصل الذكاء اللفظي (VIQ) في اختبار النمو العصبي.
• صعوبة إدراك الإشارات الاجتماعية وتنظيم العواطف في المواقف العصيبة.
• زيادة خطر الإصابة بأمراض الغدد الصماء مثل داء السكري من النوع الثاني ومضاعفاته المرتبطة به، وهشاشة العظام وترقق العظام، والأورام (الثدي والخلايا الجرثومية)، والذئبة الحمامية الجهازية، والتهاب المفاصل الروماتويدي ومتلازمة سجوجرن.

الأسباب

متلازمة كلاينفلتر هي اضطراب في الكروموسومات الجنسية لدى الأفراد الذين تم تحديدهم كذكور عند الولادة وينتج عن وجود كروموسوم X إضافي في الخلايا. عادةً ما يكون لدى الأشخاص 46 كروموسومًا في كل خلية، اثنان منها هما الكروموسومات الجنسية. عادةً ما يكون لدى الإناث كروموسومان X (46,XX)، وعادةً ما يكون لدى الذكور كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد (46,XY).

في معظم الأحيان، في ما يقرب من 90٪ من الحالات، يكون لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة كلاينفلتر الكروموسومات X و Y المعتادة، وكروموسوم X إضافي واحد، ليصبح المجموع 47 كروموسومًا (47,XXY).

حوالي 10٪ من الأشخاص الذين تم تشخيصهم بمتلازمة كلاينفلتر لديهم كروموسوم X إضافي في بعض خلاياهم فقط، بينما الخلايا الأخرى لديها كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. يوصف هؤلاء الأشخاص بأنهم مصابون بمتلازمة كلاينفلتر الفسيفسائية (46,XY/47,XXY). قد يكون لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة كلاينفلتر الفسيفسائية (وليس دائمًا) علامات وأعراض أخف من أولئك الذين لديهم كروموسوم X إضافي في جميع خلاياهم، اعتمادًا على نسبة الخلايا التي تحتوي على الكروموسوم الإضافي.

حوالي 1٪ من الحالات التي تم تشخيصها على أنها متلازمة كلاينفلتر ناتجة عن وجود أكثر من كروموسوم جنسي إضافي واحد في كل خلية توصف بأنها متلازمة كلاينفلتر متعددة X. تشمل هذه الحالات متلازمة 48,XXXY ومتلازمة 48,XXYY ومتلازمة 49,XXXXY. تميل سمات هذه الحالات إلى أن تكون أكثر حدة من سمات 46,XXY وتؤثر على أجزاء أخرى من الجسم. مع تعلم الأطباء والباحثين المزيد عن الاختلافات بين اضطرابات الكروموسومات الجنسية هذه، بدأوا في تصنيفها على أنها حالات منفصلة. يبدو أن الشدة الإجمالية للعلامات والأعراض المرتبطة بها مرتبطة بكمية مادة الكروموسوم X الإضافية الموجودة. لمزيد من المعلومات، يرجى الاطلاع على القسم الخاص بالاضطرابات المماثلة أدناه.

يحمل الكروموسوم X جينات تلعب دورًا في العديد من أجهزة الجسم، وتلعب دورًا، على سبيل المثال، في وظيفة الخصيتين ونمو الدماغ والنمو، لذلك تشمل عواقب الكروموسوم X الإضافي قصور الغدد التناسلية والتثدي والمخاوف السلوكية النفسية والاجتماعية.

أحد الجينات الموجودة في الكروموسوم X، جين مستقبل الأندروجين (AR) يشفر مستقبل الأندروجين. يوفر جين AR تعليمات لصنع بروتين يسمى مستقبل الأندروجين. الأندروجينات هي هرمونات (مثل هرمون التستوستيرون) مهمة للنمو الجنسي الذكري الطبيعي قبل الولادة وأثناء فترة البلوغ. تسمح مستقبلات الأندروجين للجسم بالاستجابة بشكل مناسب لهذه الهرمونات.

توجد المستقبلات في العديد من أنسجة الجسم، حيث تلتصق (ترتبط) بالأندروجينات. ثم يرتبط مركب مستقبل الأندروجين الناتج بالحمض النووي وينظم نشاط الجينات المستجيبة للأندروجين. من خلال تشغيل الجينات أو إيقافها حسب الضرورة، يساعد مستقبل الأندروجين في توجيه تطور الخصائص الجنسية الذكرية. للأندروجينات ومستقبلات الأندروجين أيضًا وظائف مهمة أخرى في كل من الذكور والإناث، مثل تنظيم نمو الشعر والدافع الجنسي.

في منطقة واحدة من جين AR، يتكرر جزء من الحمض النووي يُعرف باسم CAG عدة مرات. يسمى جزء CAG هذا بالتكرار الثلاثي أو ثلاثي النوكليوتيدات. في معظم الأشخاص، يتراوح عدد تكرارات CAG في جين AR من أقل من 10 إلى حوالي 36. يرتبط طول تكرار CAG هذا عكسيا بالاستجابة الوظيفية لمستقبل الأندروجين للأندروجينات. وبالتالي، فإن تسلسل تكرار ARCAG القصير يرتبط بتأثير ملحوظ للأندروجينات.

في الأشخاص المصابين بمتلازمة كلاينفلتر، ثبت أن الكروموسوم X الذي يحتوي على أقصر تكرار ARCAG يتم تعطيله بشكل تفضيلي؛ تسمى هذه العملية بالتعطيل المنحرف أو غير العشوائي للكروموسوم X.

مع زيادة عدد الكروموسومات X الإضافية، من المرجح أن يتأثر النمو البدني والفكري. يمكن أن تصبح تشوهات الهيكل العظمي والقلب والأوعية الدموية شديدة للغاية.

تتأثر جميع المجالات الرئيسية للتنمية، بما في ذلك اللغة التعبيرية والاستقبالية والتنسيق، بمادة الكروموسوم X الإضافية.

يتأثر تطور الغدد التناسلية بشكل أكبر مع كل كروموسوم X إضافي، مما يؤدي إلى نقص الأندروجين.

متلازمة كلاينفلتر ليست موروثة. الذكور المصابون بـ 47,XXY لديهم كروموسوم X إضافي واحد بسبب خطأ عدم الانفصال الذي يحدث بشكل عشوائي أثناء انقسام الكروموسومات الجنسية في البويضة أو الحيوانات المنوية (عدم الانفصال الانتصافي). يحدث الفسيفساء 47,XXY بسبب خطأ في تقسيم الكروموسومات الجنسية في الزيجوت بعد الإخصاب (عدم الانفصال بعد الزيجوت). لا يزداد خطر إنجاب طفل آخر مصاب بعد إنجاب طفل مصاب بـ KS عن خطر عامة السكان. لا يوجد دليل يشير إلى أن عملية عدم الانفصال الكروموسومي من المرجح أن تتكرر في عائلة معينة.

المجموعات السكانية المتضررة

47,XXY (KS) هو اضطراب الكروموسومات الجنسية البشرية الأكثر شيوعًا، ويحدث في ما يقرب من 1 من كل 500-1000 ذكر. تشير التقديرات إلى أن 3000 طفل مصاب يولدون كل عام في الولايات المتحدة.

47,XXY ليس نادرًا، ولكنه نادرًا ما يتم اكتشافه وتشخيصه. يتم تشخيص حوالي 25٪ فقط من الأولاد المصابين بـ KS، وعادة ما يحدث هذا التشخيص في مرحلة البلوغ (Gravholt et al., 2018).

الاضطرابات ذات الأعراض المماثلة

تشمل الحالات التي هي متغيرات من KS ما يلي:

48,XXXY

48,XXXY هو اضطراب كروموسومي يسبب مشاكل جسدية وعصبية ونمائية ونفسية أكثر حدة من مشاكل 47,XXY (Visootsak & Graham, 2009). قد تكون الأعراض الجسدية مرئية عند الولادة. وتشمل هذه الملامح المميزة للوجه، والعيوب الخلقية في الجهاز التناسلي والهيكل العظمي العضلي، وصغر حجم الخصيتين، وانحناء الأصابع الصغيرة، وانخفاض قوة العضلات أو نقص التوتر الجذعي. بمرور الوقت، من المرجح أن يصاب الأولاد المصابون بـ 48,XXXY بالربو وأن يكونوا أطول من متوسط الطول. بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن هؤلاء الأولاد سيكونون عقيمين (NIH، بدون تاريخ).

من الناحية العصبية النمائية، يعاني هؤلاء الأولاد من تأخر في المهارات الحركية واللفظية والمعرفية والاجتماعية والعاطفية. قد تكون اللغة ضعيفة فيما يتعلق بالنحو والمفردات (NIH، بدون تاريخ). على وجه التحديد، خلل الأداء النمائي شائع ويحدث عادة خلال السنة الأولى من العمر. قد تكون النوبات العدوانية أكثر شيوعًا بين الأولاد المصابين بـ 48,XXXY مقارنة بـ 47, XXY (KS) وترتبط بالقلق المعمم المصحوب بخلل وظيفي تنفيذي غير نمطي. قد تكون المشاكل المعرفية والسلوكية أكثر شيوعًا لدى هؤلاء الأولاد، خاصة بدون علاج هرموني (Carey et al.، 2021، الفصل 35، Tartaglia et al.، 2011). من الناحية النفسية، يميل هؤلاء الأولاد إلى أن يكونوا قلقين ومندفعين ومتفاعلين عاطفياً ولديهم زيادة في الخلل الوظيفي التنفيذي (Carey et al.، 2021، الفصل 35، Visootsak & Graham, 2009).

49,XXXXY

يرتبط 49,XXXXY بسمات جسدية ونمائية يمكن التعرف عليها. يعاني هؤلاء الأولاد من مشاكل في الأسنان، وجسر أنف عريض، وانخفاض قوة العضلات، ومشاكل في القلب، وخلل التنسج الوركي، والقدم الحنفاء، وطيات جلدية في زاوية العين الداخلية، وغيرها من ملامح الوجه المميزة. يعاني الأولاد المصابون بـ 49,XXXXY أيضًا من صغر حجم الخصيتين والقضيب الصغير. مع تقدم الأولاد في العمر، قد يصابون بداء السكري من النوع الثاني عندما يكونون يعانون من زيادة الوزن، أو الجنف، أو القدم المسطحة (القدم المسطحة). على غرار 48,XXXY، يُعتقد أن هؤلاء الأولاد عقيمون (Samango-Sprouse et al., 2020).

من الناحية العصبية النمائية، عادة ما يكون الأولاد المصابون بـ 49,XXXXY أكثر ضعفًا من الأولاد المصابين بـ 47,XXY أو 48,XXXY. يعانون من تأخير في مهارات التخطيط الحركي والمعالم الحركية، إلى جانب المشاكل السلوكية. تعد تأخيرات الكلام واللغة شائعة أيضًا، وتحديدًا فيما يتعلق بمهارات الكلام واللغة التعبيرية الثانوية لوجود تعذر النطق في مرحلة الطفولة (Tartaglia et al., 2011 & Samango-Sprouse et al., 2020).

46,XX ذكر

ينتج النمط النووي الكروموسومي الذكري 46,XX عن انتقال الحمض النووي على الكروموسوم Y الذي يتضمن المنطقة المحددة للجنس (SRY) إلى الكروموسوم X أثناء تكوين الحيوانات المنوية. يؤدي SRY على الكروموسوم X إلى تطور جنسي ذكري طبيعي. عادةً ما يكون لدى الذكور المصابين بـ 46,XX تطور طبيعي للأعضاء التناسلية الخارجية، ولكن قد يكون لديهم الإحليل التحتي، وهو عيب خلقي في الذكور حيث لا تقع فتحة مجرى البول في طرف القضيب أو حالة تفشل فيها إحدى الخصيتين أو كلتيهما في النزول من البطن إلى كيس الصفن (الخصية المعلقة). بالإضافة إلى ذلك، يعاني الذكور المصابون بـ 46,XX أيضًا من انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون مع ارتفاع مستويات LH و FSH وقد يكون العقم موجودًا.

التشخيص

قد يتم تحديد الذكور المصابين بـ 47,XXY (KS) قبل الولادة (على سبيل المثال من خلال فحوصات ما قبل الولادة لاضطرابات الكروموسومات)، أو في سن البلوغ أو في وقت لاحق من الحياة بسبب انخفاض الخصوبة. يتم تشخيص 47,XXY (KS) عن طريق تحليل النمط النووي للكروموسومات على عينة دم أو عن طريق اختبار المصفوفة الصبغية الكروموسومية (CMA). يتكون CMA من مسحة فموية للخد (الخلايا الظهارية) أو عينة دم للكشف عن تشوهات أعداد الكروموسومات وتقديم تشخيص نهائي. يمكن أيضًا تشخيص 47,XXY (KS) قبل الولادة من خلال أخذ عينات من الزغابات المشيمية (CVS) أو خلايا السائل الأمنيوسي. الحمض النووي الخالي من الخلايا (cfDNA) هو اختبار فحص جديد متاح يكتشف ما إذا كان الجنين معرضًا لخطر كبير للإصابة بـ 47,XXY (KS). ومع ذلك، يجب تأكيد التشخيص عن طريق CVS أو بزل السلى أو CMA بعد الولادة. يُنصح بتأكيد التشخيص لأن cfDNA يحدد فقط X إضافي واحد ولا يمكنه اكتشاف الأطفال المصابين بـ 48, XXXY أو 49, XXXXY.

العلاجات القياسية

إحدى العلامات المميزة لـ 47,XXY أو متلازمة كلاينفلتر هي قصور الغدد التناسلية مفرط الغدد التناسلية، وهي حالة تؤدي إلى نقص هرمون التستوستيرون. يتضمن العلاج الإعطاء المستهدف للهرمونات الذكرية (الأندروجينات)، مثل إينانثات التستوستيرون أو سيبيونات أو أندروجيل. يرتبط العلاج الهرموني المبكر (EHT)، وثلاث حقن شهرية من 25 ملغ من إينانثات التستوستيرون، والذي يتم إعطاؤه عادةً بين 4-12 شهرًا من العمر، بتحسينات في مناطق نمو متعددة.

يتم إعطاء هذه الهرمونات لتعزيز تطور الخصائص الجنسية الثانوية للذكور (تذكير) وتخفيف آثار التأنيث التي حدثت بسبب عدم كفاية مستويات هرمون التستوستيرون. العلاج بالهرمونات البديلة فعال عند البدء به خلال مرحلة الطفولة المبكرة أو حول النمو البلوغي أو حتى في وقت لاحق من الحياة. قد يختار بعض الرجال المصابين بـ 47,XXY (KS) والذين تم تشخيصهم مؤخرًا والذين يعانون من التثدي إجراء عملية جراحية لتقليل الثدي لأغراض التجميل. غالبًا ما يمكن تجنب هذا الإجراء إذا تم إعطاء الجرعة المناسبة وفي الوقت المناسب من هرمون التستوستيرون بالإضافة إلى مثبط الإستروجين للفرد، على الرغم من أنه يختلف بين الأفراد.

لكل من 48,XXXY و 49,XXXXY، يعد العلاج المبكر بالهرمونات (EHT) خيارًا علاجيًا يتضمن حقن التستوستيرون خلال فترة الرضاعة للمساعدة في النمو النموذجي. اعتمادًا على التطور، يمكن أن تحدث الحقن أيضًا في حوالي سن الخامسة وعند بداية سن البلوغ. ومع ذلك، يجب إعطاء التستوستيرون بناءً على تقييم مع طبيب غدد صماء للأطفال على دراية بـ 48,XXXY و 49,XXXXY (Carey et al.، 2021، الفصل 35).

بصفتهم رضعًا، يحتاج هؤلاء الأولاد إلى المراقبة بحثًا عن صعر موضعي والذي يمكن علاجه بالعلاج الطبيعي للأطفال. العلاج بالنطق واللغة والعلاج الطبيعي والعلاج المهني مفيد في بعض الأحيان للأولاد المصابين بـ 47,XXY (KS). ثبت أن هذه التدخلات تحسن بشكل كبير النتائج الأكاديمية والجسدية والمعرفية والاجتماعية لدى الأولاد المصابين بـ 47,XXY (KS). يوصى بإجراء تقييم نفسي تربوي شامل لتحديد الموارد التي قد تكون مفيدة. قد تكون فصول تدريب المهارات الاجتماعية مفيدة.

الرجال المصابون بـ 47,XXY (KS) لديهم خصوبة منخفضة. مع التقنيات المساعدة والإنجابية الجديدة، يتمتع المزيد من الرجال المصابين بـ 47,XXY (KS) بفرصة إنجاب طفل. الرجال المصابون بفسيفساء 47,XXY (KS) لديهم احتمالية أكبر لحدوث عدد أقل من المضاعفات المتعلقة بالإنجاب. الاستخراج الجراحي للحيوانات المنوية من الخصيتين (TESE) والحقن المجهري للحيوانات المنوية مباشرة في البويضة (ICSI) هي تقنية طبية متاحة لمساعدة الرجال المصابين بـ 47,XXY (KS) على إنجاب الأطفال.