منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة نونان هي اضطراب وراثي يظهر غالبًا عند الولادة، ويتميز بمجموعة واسعة من الأعراض والخصائص الجسدية المتفاوتة. تشمل الأعراض الشائعة ملامح وجه مميزة، وعيوب خلقية في القلب، وتشوهات هيكلية، وقصر القامة. تحدث المتلازمة نتيجة لطفرات في عدة جينات، ويتم توجيه العلاج نحو تخفيف الأعراض وتحسين نوعية حياة المرضى. يمكن أن ينتقل هذا الاضطراب وراثيًا، وتختلف شدته من شخص لآخر. التشخيص المبكر والتدخل الطبي المناسب ضروريان لإدارة هذه الحالة المعقدة.
متلازمة نونان اضطراب وراثي يظهر عند الولادة ويتميز بأعراض جسدية متنوعة وعيوب خلقية.
تحميل المقالة
متلازمة نونان هي اضطراب وراثي يظهر عادة عند الولادة (خلقي). يتميز هذا الاضطراب بالعديد من الأعراض والخصائص الجسدية التي تختلف اختلافًا كبيرًا في نطاقها وشدتها.
تشمل العلامات والأعراض الشائعة مظهرًا مميزًا للوجه مع عيون متباعدة على نطاق واسع (فرط تباعد العينين)، وثنيات جلدية قد تغطي الزوايا الداخلية للعينين (طيات جلدية)، وتدلي الجفون العلوية (تدلي الجفون)، وفك صغير (صغر الفك)، وأنف قصير بقاعدة عريضة ومنخفضة، وآذان منخفضة الارتفاع ومدورة للخلف، ورقبة واسعة أو مكففة، وخط شعر خلفي منخفض، وتشوه نموذجي في الصدر، وانحناءات غير طبيعية في العمود الفقري وقصر القامة.
يعاني العديد من الأطفال المصابين بمتلازمة نونان أيضًا من عيوب في القلب موجودة عند الولادة (عيوب القلب الخلقية)، مثل انسداد تدفق الدم المناسب من الحجرة السفلية اليمنى من القلب إلى الرئتين (تضيق الصمام الرئوي) وتضخم عضلة القلب البطينية (اعتلال عضلة القلب الضخامي).
قد تشمل التشوهات الإضافية تشوهات في بعض الأوعية الدموية والليمفاوية، وعيوب تخثر الدم ونقص الصفائح الدموية، وصعوبات التعلم أو إعاقة ذهنية خفيفة، وفشل الخصيتين في النزول إلى كيس الصفن (الخصية الهاجرة) خلال السنة الأولى من العمر لدى الذكور المصابين و/أو أعراض ونتائج أخرى.
تحدث متلازمة نونان بسبب تغييرات (متغيرات مسببة للأمراض أو طفرات) في العديد من الجينات المختلفة، وخاصة الجين PTPN11 (في نصف الحالات)، والجين SOS1 (في 10٪ - 13٪ من الحالات)، والجين RAF1 (في 5٪ من الحالات) والجين KRAS (في أقل من 5٪ من الحالات).
هناك أيضًا بعض الاضطرابات المشابهة لمتلازمة نونان الناجمة عن طفرات في الجينات SHOC2 و CBL.
في معظم الحالات، يتم توريث متلازمة نونان بطريقة وراثية جسمية سائدة. يمكن توريث متلازمة نونان الناتجة عن متغيرات مسببة للأمراض في LZTR1 بطريقة وراثية جسمية سائدة أو وراثية جسمية متنحية.
لا يوجد علاج حتى الآن. يهدف العلاج إلى تخفيف الأعراض التي يعاني منها الأفراد المصابون.
• SN
• متلازمة تيرنر الكاذبة الأنثوية
• متلازمة تيرنر الذكورية
• النمط الظاهري لتيرنر مع الكروموسومات الطبيعية (النمط النووي)
تتفاوت أعراض وعلامات متلازمة نونان بشكل كبير بين الأفراد، حيث يعاني البعض من تشوهات طفيفة في الوجه، بينما يعاني البعض الآخر من مجموعة واسعة من الأعراض.
تشمل العلامات والأعراض الشائعة:
• ملامح وجه مميزة: قد تشمل تباعد العينين، وجحوظهما، وتدلي الجفون، وطيات جلدية تغطي الزوايا الداخلية للعينين.
• تشوهات قحفية وجهية إضافية: قد تشمل أخدودًا عموديًا في الشفة العليا، وذقنًا صغيرًا، وفكًا صغيرًا، وتزاحم الأسنان.
• علامات وأعراض أخرى: قد تشمل تراكمات غير طبيعية للسوائل تحت الجلد، ومشاكل في التغذية، وبطء النمو، وقصر القامة.
تكون الملامح المميزة للوجه أكثر وضوحًا في مرحلة الطفولة وتميل إلى التغير مع التقدم في العمر. قد تشمل علامات البلوغ تأخر ظهور الخصائص الجنسية الثانوية.
تشمل العلامات والأعراض الأخرى:
• تراكمات غير طبيعية للسائل بين طبقات الأنسجة تحت الجلد (وذمة تحت الجلد).
• مشاكل في التغذية.
• مشاكل في النمو.
• قصر القامة.
• تأخر في النضوج.
• تشوهات في الهيكل العظمي.
• تشوهات القلب.
• مشاكل في تخثر الدم.
• مشاكل في الانتباه.
• إعاقة ذهنية.
قد تشمل تشوهات الهيكل العظمي:
• صدر عريض بشكل غير طبيعي وحلمات منخفضة.
• تشوهات مميزة في الصدر.
• أكتاف مدورة.
• انحراف في المرفقين.
• أصابع قصيرة بشكل غير طبيعي.
• انحناء غير طبيعي في العمود الفقري.
تشمل تشوهات القلب:
• تضيق رئوي.
• عيوب الحاجز الأذيني.
• تضخم في الحاجز البطيني.
• اعتلال عضلة القلب الضخامي.
• تشوهات الأوعية الدموية.
• تشوهات الجهاز اللمفاوي.
• اضطرابات تخثر الدم.
• تغيرات في لون الجلد.
• إعاقة فكرية.
• مشاكل في التعلم.
• مشاكل سلوكية واجتماعية.
قد تتأثر المشاركة والأداء المدرسي سلبًا بسبب كثرة المواعيد الطبية أو المشاكل الصحية.
قد يواجه البالغون المصابون بمتلازمة نونان صعوبة في معالجة المعلومات، ولكن بشكل عام، تكون وظائفهم المعرفية الأخرى طبيعية.
تحدث متلازمة نونان بسبب طفرات في عدة جينات مختلفة، ومن أهمها:
• PTPN11 (في 50٪ من الحالات).
• SOS1 (في 10٪ - 13٪ من الحالات).
• RAF1 (في 5٪ من الحالات).
• KRAS (في أقل من 5٪ من الحالات).
تشمل الجينات الأخرى التي تم العثور على طفرات فيها تسبب متلازمة نونان في أقل من 1٪ من الحالات NRAS و BRAF و RRAS و RASA2 و RIT1 و A2ML1 و SOS1 و SOS2 و LZTR1 و MAP2K1 (MEK2).
هناك أيضًا بعض الاضطرابات المشابهة لمتلازمة نونان والتي ترتبط بطفرات في الجينات SHOC2 و CBL.
تنتمي متلازمة نونان إلى عائلة اعتلالات RAS، وهي مجموعة من الاضطرابات ذات التشوهات الخلقية المتعددة الناتجة عن متغيرات مسببة للأمراض في الجينات التي ترمز إلى مكونات أو منظمات مسار إشارات RAS / البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)، وهي إحدى الطرق التي تتواصل بها خلايا أجسامنا.
وراثة
في معظم الحالات، يتم توارث متلازمة نونان بطريقة وراثية جسمية سائدة. يمكن أن تورث متلازمة نونان الناتجة عن متغيرات مسببة للأمراض في LZTR1 بطريقة وراثية جسمية سائدة أو جسمية متنحية.
تحدث الاضطرابات الوراثية السائدة عندما تكون هناك حاجة إلى نسخة واحدة فقط من الجين المتحور للتسبب في مرض معين. يمكن أن ينتقل الجين المتحور بالوراثة من أحد الوالدين أو قد يكون نتيجة لطفرة جديدة (تغير وراثي) في الشخص المصاب. حوالي 50٪ من المصابين لديهم أحد الوالدين مصابًا. خطر انتقال الجين المتحور من الوالد المصاب إلى النسل هو 50٪ لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء.
تحدث الاضطرابات الوراثية المتنحية عندما يرث الشخص نفس الجين المتحور لنفس الصفة من كل من الوالدين. إذا تلقى الشخص جينًا طبيعيًا وجينًا متحورًا يسبب المرض، فسيكون حاملًا للمرض، ولكنه لن تظهر عليه الأعراض عادةً. خطر انتقال الجين المتحور من كلا الوالدين الحاملين، وبالتالي إنجاب طفل مصاب، هو 25٪ مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثل الوالدين هو 50٪ مع كل حمل. احتمال أن يتلقى الطفل جينات طبيعية من كلا الوالدين وأن يكون طبيعيًا وراثيًا لتلك الصفة بالذات هو 25٪. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء.
يبدو أن متلازمة نونان تصيب الذكور أكثر من الإناث، ويُعتقد أنها تصيب ما يقرب من شخص واحد من كل 1000 إلى 2500 شخص. ومع ذلك، تشير تقارير أخرى إلى أن هذا الاضطراب قد يصيب أكثر من واحد من كل 1000 مولود جديد في عموم السكان.
منذ الإبلاغ عن متلازمة نونان لأول مرة في عام 1883 ووصفها بمزيد من التفصيل في عام 1963، تم تحليل أكثر من 500 مريض في الأدبيات الطبية. نظرًا لأن متلازمة نونان متغيرة للغاية، وبالتالي قد لا يتم تشخيصها أو يتم تشخيصها بشكل خاطئ، فقد يكون من الصعب تحديد التواتر الحقيقي للاضطراب في عموم السكان.
قد تكون أعراض الاضطرابات التالية مشابهة لأعراض متلازمة نونان. يمكن أن تكون المقارنات مفيدة في التشخيص التفريقي:
• متلازمة القلب والوجه والجلد (CFC)، وهو اضطراب وراثي نادر جدًا يتميز بمظهر وجه مميز مشابه لما يظهر في الأطفال المصابين بمتلازمة نونان. قد تشمل الخصائص الأولية الإضافية شعرًا متفرقًا وهشًا ومجعدًا بشكل غير عادي، وتشوهات جلدية، وعيوب القلب الخلقية، وتأخر النمو، وإعاقة ذهنية متوسطة إلى شديدة. بالإضافة إلى ذلك، يعاني معظم الأفراد المصابين بهذا الاضطراب من تأخر في النمو، وإعاقة ذهنية متوسطة إلى شديدة، وتأخر غير طبيعي في اكتساب المهارات التي تتطلب تنسيق النشاط الذهني والعضلي (تأخر النمو النفسي الحركي). وهي ناجمة عن طفرات في عدة جينات: BRAF و MEK1 و MEK2 و KRAS.
• متلازمة تيرنر هي اضطراب كروموسومي له بعض أوجه التشابه مع متلازمة نونان. في الواقع، قد تشبه متلازمة نونان ظاهريًا متلازمة تيرنر (بسبب بعض النتائج التي قد ترتبط بكلا الاضطرابين، مثل قصر القامة، والرقبة الشبكية، وما إلى ذلك)، في الماضي تمت الإشارة إلى متلازمة نونان باسم "متلازمة تيرنر الذكورية"، أو "متلازمة تيرنر الزائفة الأنثوية" أو "النمط الظاهري لتيرنر مع الكروموسومات الطبيعية". ومع ذلك، هناك العديد من الاختلافات المهمة بين الاضطرابين. تصيب متلازمة نونان الذكور والإناث على حد سواء وتوجد تركيبة كروموسومية طبيعية (النمط النووي). تصيب متلازمة تيرنر الإناث فقط، والتي تتميز بتشوهات تؤثر على الكروموسوم X.
• متلازمة كوستيلو هي اضطراب وراثي نادر يتميز بتأخر النمو بعد الولادة مما يؤدي إلى قصر القامة، ومظهر وجه مميز، وجلد مفرط ومترهل في الرقبة وراحتي اليدين والأصابع وباطن القدمين، وتطور آفات حميدة (غير سرطانية) (حليمات) حول الفم (حول الفم)، والأنف (المنخرين) والشرج، والإعاقة الذهنية الخفيفة إلى المتوسطة، وتراكم غير طبيعي للسائل اللمفاوي في أنسجة الجسم بأكمله (الوذمة اللمفية المعممة) وارتفاع الوزن عند الولادة. تحدث معظم حالات متلازمة كوستيلو بسبب طفرات في جين HRAS.
• تتميز متلازمة الورم العصبي الليفي-نونان بظهور الورم العصبي الليفي من النوع الأول بالاشتراك مع بعض مظاهر متلازمة نونان. قد تشمل الأعراض والنتائج أورامًا حميدة متعددة في الأعصاب والجلد، وقصر القامة، وأغشية الرقبة (pterygium colli)، وضعف العضلات و/أو صعوبات التعلم. قد يعاني الأفراد المصابون أيضًا من بعض التشوهات القحفية الوجهية المرتبطة بمتلازمة نونان، مثل تدلي الجفون، والأذنين المنخفضة، و/أو الطيات البارزة بشكل غير عادي بين الأنف والشفتين (الطيات الأنفية الشفوية). بالإضافة إلى ذلك، قد تكون هناك عيوب خلقية في القلب. قد تكون متلازمة الورم العصبي الليفي-نونان ناتجة عن ظهور كلا الاضطرابين بشكل عشوائي في شخص واحد وتسببها طفرات في جين NF1.
• متلازمة نونان مع وجود عدس منتشر، والمعروفة سابقًا باسم متلازمة LEOPARD، هي اضطراب وراثي نادر يتميز بتشوهات في الجلد، وبنية ووظيفة القلب، والأذن الداخلية، والرأس ومنطقة الوجه (القحفية الوجهية)، و/أو الأعضاء التناسلية. وهو اضطراب وراثي جسمي سائد ناتج عن طفرة في أحد الجينين: PTPN11 أو RAF1.
في بعض الحالات، يمكن الاشتباه في متلازمة نونان قبل الولادة بناءً على نتائج الموجات فوق الصوتية للجنين. يمكن اعتبار التشخيص قبل الولادة لمتلازمة نونان عند وجود اختبار ثلاثي غير طبيعي لمصل الأم، أو عند اكتشاف سائل أمنيوسي زائد يحيط بالجنين، أو عند وجود تورم كيسي غير طبيعي يتكون من أوعية لمفاوية متوسعة في منطقة الرقبة (ورم كيسي)، أو عند وجود تشوه هيكلي في القلب أو تشوهات جنينية أخرى.
إذا اشتبه في متلازمة نونان قبل الولادة، تتوفر اختبارات جينية جزيئية عن طريق تحليل السائل الأمنيوسي أو الحمض النووي الجنيني الخالي من الخلايا. في الاختبار الجيني الجزيئي قبل الولادة، يتم عزل الحمض النووي من خلايا الطفل النامي ويتم تحليله للكشف عن الطفرة المسببة للمرض. يجب تحديد الطفرة المرتبطة بمتلازمة نونان في أحد الوالدين قبل إجراء هذه الاختبارات.
ومع ذلك، في كثير من الحالات، يتم تشخيص متلازمة نونان عند الولادة أو خلال السنوات الأولى من العمر، بناءً على تقييم سريري مفصل وتحديد العلامات والأعراض المميزة ومجموعة متنوعة من الاختبارات المتخصصة.
من المهم ملاحظة أنه في بعض الحالات، قد لا يتم تشخيص الأفراد الذين لديهم فقط خصائص طفيفة مرتبطة بمتلازمة نونان. يجب على الأطباء المتخصصين في تشخيص وعلاج تشوهات القلب الاشتباه في إمكانية الإصابة بمتلازمة نونان لدى أي شخص يعاني من تضيق خلقي في الصمام الرئوي.
نظرًا لأنه قد يكون من الصعب تأكيد متلازمة نونان في مثل هذه الحالات، يجب أخذ متلازمة نونان في الاعتبار كتشخيص محتمل في أي طفل يعاني من تضيق في الصمام الرئوي وتشوهات معينة في العينين، والتي توجد بشكل عام حتى في الحالات الخفيفة (مثل تدلي الجفون، وثنيات جلدية في زاوية العين، وتباعد العينين المفرط). بالإضافة إلى ذلك، في مثل هذه الحالات، يجب فحص جميع الأقارب المباشرين للكشف عن تشوهات طفيفة في الوجه وعيوب في القلب قد تحدث بالاشتراك مع متلازمة نونان.
في كثير من الأشخاص المصابين بهذا الاضطراب، يمكن استخدام بعض تقنيات التصوير المتقدمة والاختبارات المعملية للكشف عن و/أو تأكيد و/أو توصيف تشوهات معينة قد تكون مرتبطة بمتلازمة نونان.
يمكن الكشف عن العيوب الخلقية في القلب التي تحدث بالاشتراك مع متلازمة نونان و/أو تأكيدها من خلال فحص سريري مفصل واختبارات متخصصة تسمح للأطباء بتقييم هيكل ووظيفة القلب. قد يشمل الفحص السريري تقييمًا طبيًا لأصوات القلب والرئة باستخدام سماعة الطبيب. في الحالات الخفيفة التي لا تظهر عليها أعراض لتضيق رئوي، يمكن اكتشاف الحالة في البداية من خلال نفخة قلبية غير طبيعية تسمع أثناء هذا التقييم.
قد تشمل اختبارات القلب المتخصصة تخطيط كهربية القلب (EKG) وتخطيط صدى القلب و/أو قسطرة القلب. يمكن لتخطيط كهربية القلب، الذي يسجل الأنشطة الكهربائية لعضلة القلب، أن يكشف عن أنماط كهربائية غير طبيعية. يسمح تخطيط صدى القلب للأطباء بدراسة وظيفة القلب وحركته. أثناء قسطرة القلب، يتم إدخال أنبوب صغير مجوف في وريد كبير ويمرر عبر الأوعية الدموية التي تؤدي إلى القلب.
يسمح هذا الإجراء للأطباء بتحديد سرعة تدفق الدم عبر القلب وقياس الضغط داخل القلب و/أو تحديد التشوهات التشريحية بدقة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للأطباء أيضًا تقييم القدرات التنفسية عن كثب، لأن عيوب القلب المرتبطة يمكن أن تؤدي إلى عدم كفاية إمداد الدم إلى الرئتين وصعوبة في التنفس.
يمكن إجراء تحاليل دم متخصصة للكشف عن أوجه القصور المحتملة في عامل التخثر و/أو خلل وظائف الصفائح الدموية.
تتوفر اختبارات جينية جزيئية للكشف عن الطفرات في الجينات المرتبطة لتأكيد التشخيص والتشخيص قبل الولادة.
تتضمن الاختبارات الجينية بشكل عام جمع عينة دم، يتم منها عزل خلايا الدم البيضاء واستخدامها كمصدر للحمض النووي. يتم تحليل نسختين من كل جين من الجينات المرتبطة بمتلازمة نونان باستخدام مجموعة متنوعة من الطرق للبحث عن تغييرات محتملة في الأحرف الطبيعية لإحدى نسختي هذه الجينات. إذا تم تحديد تغيير في إحدى نسختي جين متلازمة نونان، فيمكن تحليله بشكل أكبر لتحديد ما إذا كان سبب متلازمة نونان أم مجرد اختلاف طبيعي في الجين.
تحدث الطفرات في جينات متلازمة نونان بسبب طفرات في عدة جينات مختلفة، والجينات الرئيسية هي PTPN11 و SOS1 و KRAS و RAF1 و NRAS و RAF1 و BRAF أو MEK1، ويتم تحديدها في ما بين 70% و 75% من الأشخاص المصابين بمتلازمة نونان. ومع ذلك، من المهم تذكر أنه ليس كل الأشخاص المصابين بمتلازمة نونان يحملون تغييرًا قابلاً للكشف في أحد هذه الجينات. من المحتمل أن تكون هناك جينات إضافية غير مكتشفة تلعب دورًا في تطور متلازمة نونان في النسبة المتبقية البالغة 25%-30% من الحالات. لذلك، فإن عدم تحديد تغيير في أحد هذه الجينات لا يستبعد تشخيص متلازمة نونان.
لا يوجد علاج حتى الآن. يتم توجيه علاج متلازمة نونان إلى الأعراض التي تظهر على الأفراد المصابين. قد يحتاج الأشخاص المصابون بمتلازمة نونان إلى تقييم من قبل فريق من العديد من المتخصصين الذين يعملون معًا وبطريقة منسقة وقد يشمل ذلك أطباء الأطفال والأطباء الذين يشخصون ويعالجون تشوهات القلب وأطباء الدم والأطباء الذين يشخصون ويعالجون اضطرابات النمو و/أو غيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية.
في بعض الأشخاص الذين يعانون من عيوب خلقية في القلب، قد يكون من الضروري العلاج ببعض الأدوية والجراحة والعلاجات الأخرى. تعتمد أي جراحة يتم إجراؤها على الموقع والشدة و/أو مجموعة التشوهات التشريحية والأعراض المرتبطة بها. على سبيل المثال، أثناء أنواع معينة من الجراحة التي يتم إجراؤها على الأوعية اللمفاوية، هناك خطر أكبر من تسرب الكيلوس من القناة اللمفاوية الأكبر في الجسم إلى التجويف بين الرقبة والحجاب الحاجز، مما قد يسبب مضاعفات تهدد الحياة مثل انصباب الكيلوس.
بالنسبة للأشخاص الذين لديهم عدد قليل من الصفائح الدموية في الدم أو خلل في وظائف الصفائح الدموية أو نقص في أحد عوامل التخثر، قد يوصي الأطباء وأطباء الأسنان و/أو غيرهم من العاملين في مجال الصحة ببعض الإجراءات الوقائية قبل أو اتخاذ بعض التدابير الداعمة أثناء الجراحة لمنع أو تقليل خطر النزيف غير الطبيعي أو السيطرة عليه. لا ينصح باستخدام الأسبرين إذا كانت هناك مخاطر نزيف.
يجب علاج التهابات الجهاز التنفسي بسرعة.
نظرًا للخطر الأكبر المحتمل للإصابة بعدوى بكتيرية في بطانة القلب وصمامات القلب، قد يتلقى الأفراد المصابون بعيوب قلبية معينة أدوية مضادات حيوية قبل أي إجراء جراحي، بما في ذلك إجراءات الأسنان مثل قلع الأسنان.
عند وجود الخصية المعلقة، يجب إجراء جراحة لتحريك الخصيتين غير النازلتين إلى كيس الصفن وتثبيتهما في وضع ثابت. يتم إجراء هذه الجراحة بشكل عام بين 12 و 24 شهرًا من العمر للمساعدة في منع العقم.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام تدابير الدعم المناسبة في الأفراد المصابين بالوذمة اللمفاوية.
قد يكون التدخل المبكر مهمًا لمساعدة الأطفال المصابين بمتلازمة نونان على تحقيق أقصى إمكاناتهم. قد تشمل الخدمات الخاصة التي قد تكون مفيدة للأطفال المصابين تعليمًا علاجيًا خاصًا وعلاج النطق والعلاج الطبيعي والخدمات الطبية والاجتماعية والمهنية الأخرى.
يمكن علاج قصر القامة لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة نونان بهرمون النمو، والذي ثبت أنه يحسن الطول النهائي للبالغين.
أدى الفهم الأفضل لمتلازمة نونان واعتلالات RAS إلى تحديد الأدوية التي قد تكون مفيدة. في إحدى الدراسات، أظهر الباحثون أن مثبط MEK يسمى تراميتينيب يمكن أن يعكس اعتلال عضلة القلب الضخامي وانسداد الصمامات في المرضى الذين يعانون من متلازمة نونان الناتجة عن طفرات في جين RIT1.
يوصى بالاستشارة الوراثية للأفراد المصابين وعائلاتهم. كما ذكرنا سابقًا، قد تكون التقييمات السريرية التفصيلية مهمة في أقارب الأفراد الذين تم تشخيصهم للكشف عن أي أعراض وخصائص جسدية قد تكون مرتبطة بمتلازمة نونان. العلاج الآخر للاضطراب هو علاجي للأعراض وداعمة.