منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة فرط النمو المرتبطة بجين PIK3CA (PROS) هي مجموعة من الاضطرابات الوراثية تتميز بالنمو المفرط لأجزاء مختلفة من الجسم بسبب تغيرات في جين PIK3CA، وهو المسؤول عن تنظيم النمو الخلوي. تشمل هذه المتلازمة مجموعة واسعة من الحالات التي تتشارك في بعض الأعراض، مثل النمو الزائد الذي قد يصيب أنسجة مختلفة كالأنسجة الدهنية والعضلية والعصبية. الطفرات المسببة لهذه الاضطرابات ليست موروثة، بل تحدث أثناء تطور الجنين وتظهر الأعراض إما عند الولادة أو في الطفولة المبكرة، وقد يستمر النمو المفرط حتى مرحلة البلوغ.
تتسبب هذه التغيرات الجينية في نمو غير طبيعي يمكن أن يؤثر على أجزاء متعددة من الجسم.
تحميل المقالة
متلازمة فرط النمو المرتبطة بجين PIK3CA أو ما يعرف بـ "طيف اضطرابات النمو الزائد المرتبطة بـ PIK3CA" (PROS) تتضمن مجموعة من المتلازمات الوراثية التي تتميز بالنمو المفرط لأجزاء مختلفة من الجسم نتيجة لتغيرات (تعرف باسم المتغيرات المسببة للأمراض أو الطفرات) في جين PIK3CA. هذا الجين مهم لإنتاج بروتين يساعد في تنظيم النمو الخلوي، الانقسام، والبقاء على قيد الحياة.
يشمل هذا الطيف مجموعة واسعة من المتلازمات التي تتشارك في بعض الأعراض المتشابهة. قد تتداخل المتلازمات داخل الطيف أيضًا من الناحية الجينية، مما يعني أنها قد تشترك في طفرات معينة في جين PIK3CA في خلايا المناطق المتضررة من الجسم.
نظرًا لأن طفرات جين PIK3CA في هذه الاضطرابات ليست موجودة في جميع خلايا الجسم، فإن مناطق معينة فقط من الجسم تتأثر. تتميز التغيرات بالنمو المفرط الذي قد يؤثر على أجزاء مختلفة من الجسم، من أصابع معزولة فقط إلى الأطراف، أو حتى الدماغ. يمكن أن تتأثر أنسجة مختلفة بشكل فردي أو مجتمعة، مثل الأنسجة الدهنية، والأنسجة العضلية، والعظام، والأعصاب، والدماغ، والأوعية الدموية.
الطفرات التي تسبب هذه الاضطرابات لا تنتقل من الآباء إلى الأبناء، ولكنها نتيجة لمتغيرات تحدث في الجينات أثناء تطور الجنين في الرحم. قد تكون الأعراض موجودة عند الولادة (خلقية) أو تظهر لاحقًا في مرحلة الطفولة المبكرة. قد يتوقف النمو المفرط في الطفولة أو يستمر حتى مرحلة البلوغ.
• PROS
تشمل الأنواع الفرعية المختلفة ضمن طيف فرط النمو المرتبط بـ PIK3CA (PROS): متلازمة CLAPO، ومتلازمة CLOVES، والتشوه الشعري المنتشر مع فرط النمو (DCMO)، وتضخم الدماغ الشاذ (DMEG)، وفرط تنسج الأنسجة الليفية الدهنية (FAH)/فرط النمو الليفي الدهني (FAO)/متلازمة تضخم نصفي-ورم دهني متعدد (HHML)، والتشوه الوعائي الليفي الدهني (FAVA)، والورم الشحمي المتسلل للوجه (FIL)، وتضخم نصفي للدماغ (HMEG)، ومتلازمة كليبل-ترينوناي (SKT)، والورم الشحمي العصبي (LON)، وكبر الأصابع، ومتلازمة تضخم الدماغ-التشوه الشعري (متلازمة MCAP)، وتضخم عضلي نصفي (HH).
تختلف الأعراض على نطاق واسع وتعتمد على الجزء الذي ينمو بشكل مفرط من الجسم، بدءًا من الإعاقة الذهنية والنوبات والتوحد عندما يتأثر الدماغ، وحتى جلطات الدم عندما تتأثر الأوعية الدموية. تؤثر بعض متلازمات PROS على العديد من أجهزة الجسم المختلفة، في حين أن البعض الآخر أكثر محدودية.
متلازمة CLAPO
مصطلح "CLAPO" هو اختصار (بالإنجليزية) للخصائص المتعددة التي قد توجد في هذه المتلازمة:
• شعري (تشوه شعري في الشفة السفلى)
• لمفاوي (تشوه لمفاوي في الوجه والرقبة)
• عدم تناسق (عدم تناسق الوجه والأطراف)
• جزئي (زيادة جزئية أو معممة في النمو)
• فرط النمو (فرط النمو الذي يشمل جزءًا واحدًا أو أكثر من الجسم)
تم وصف متلازمة CLAPO لأول مرة في عام 2008. السمات التي تميز CLAPO عن متلازمات PROS الأخرى ذات العلامات المتشابهة، مثل متلازمة MCAP، هي وجود تشوهات شعرية في الشفة السفلى وغياب الأعراض العصبية، حيث أن CLAPO لا يؤثر على الدماغ. توجد التشوهات الشعرية في MCAP بشكل أكثر شيوعًا في الشفة العليا أو فوقها. قد يكون من الصعب اكتشاف فرط النمو في CLAPO، وما قد يبدو وكأنه فرط نمو للأنسجة الدهنية قد يكون عدم تناسق بين أجزاء الجسم بسبب التغيرات الوعائية.
متلازمة CLOVES
متلازمة CLOVES هي اضطراب نادر تم وصفه لأول مرة على أنه متلازمة متميزة في عام 2007. مصطلح "CLOVES" هو اختصار (بالإنجليزية) للخصائص التي قد تظهر في المتلازمة:
تتميز بفرط نمو بعض أنسجة الجسم وتشوهات وعائية معقدة.
• خلقي (Congenital)
• دهني (Lipomatous)
• فرط النمو (Overgrowth)
• وعائي (Vascular)
• وحمات جلدية (Epidermal Nevis)
• تشوهات العمود الفقري/الهيكل العظمي/الجنف (Spinal/Skeletal/Anomalies/Scoliosis)
تتميز متلازمة CLOVES بفرط النمو الدهني (الدهني) الخلقي والتشوهات الوعائية والوحمات الجلدية والجنف/تشوهات الهيكل العظمي/العمود الفقري. قد يؤثر على الأنسجة الرخوة والأوعية الدموية والعظام والأعضاء الداخلية، ويمكن أن تتراوح الأعراض من خفيفة إلى شديدة. تحتوي هذه المتلازمة على العديد من الأعراض المختلفة، ولكن الأعراض التالية هي من بين الأكثر شيوعًا:
• فرط النمو الدهني حيث توجد عند الولادة كتل دهنية ناعمة في الجذع (الظهر أو الخاصرة أو الإبط أو البطن أو الأرداف) قد تظهر في جانب واحد أو كلا جانبي الجسم.
• تشوهات وعائية متراكبة على الكتل الدهنية أو في أجزاء أخرى من الجسم، وغالبًا ما تكون على شكل علامة ولادة حمراء وردية تسمى التشوه الشعري (المعروف أيضًا باسم وحمة بورت واين).
• تشوهات أخرى في الجلد مثل الشامات والأوردة البارزة والوحمات الجلدية (مناطق مرتفعة قليلاً من الجلد، غالبًا ما تكون خشنة، ذات لون بني فاتح).
• فرص أكبر للإصابة بجلطات دموية، بما في ذلك الانسداد الرئوي (جلطات في الرئتين)، بسبب الأوردة المشوهة غير الطبيعية (عادةً الأوردة المتوسعة الجنينية المتبقية) في الصدر والأطراف العلوية والسفلية. قد تسبب الأوردة غير الطبيعية أيضًا ألمًا والتهابًا موضعيين.
• قد تسبب الأوردة غير الطبيعية أيضًا ألمًا والتهابًا موضعيين.
• تشوهات لمفاوية، والتي قد تحدث أيضًا داخل الكتل الدهنية أو في أجزاء أخرى من الجسم (البطن والصدر والأطراف).
• فرط نمو أحد الأطراف أو أكثر (الذراعين والساقين)، حيث يشيع وجود أيدٍ أو أقدام كبيرة وواسعة، وأصابع كبيرة في اليدين أو القدمين، ومسافة واسعة بين الأصابع (تشوه في الصندل) وعدم تساوي حجم الأطراف (تفاوت في الطول و/أو المحيط)، ولكن قد يحدث أيضًا في الوجه والرأس عندما تتأثر تلك المناطق.
• تشوهات في العمود الفقري تشمل الجنف (انحناء العمود الفقري)، والكتل الدهنية التي تدفع الحبل الشوكي، والحبل الشوكي المقيد (الحبل الشوكي مثبت بشريط غير طبيعي) حيث قد تكون هناك في حالات نادرة تشوهات شريانية وريدية حول منطقة الحبل الشوكي، والتي قد تكون عدوانية للغاية ويصعب علاجها.
• عدم تناسق الكلى (إحداهما أكبر)
• وجود ورم ويلمز، والذي لوحظ في عدد قليل من المرضى الشباب المصابين بمتلازمة CLOVES، لذلك يوصى بإجراء اختبارات الكشف عن طريق الموجات فوق الصوتية المتسلسلة خلال مرحلة الطفولة.
قد تحدث نتائج إضافية في متلازمة CLOVES، بما في ذلك النزيف من الأوعية غير الطبيعية في الجلد، والجهاز الهضمي (المعدة والأمعاء) و/أو الجهاز البولي التناسلي (المثانة والإحليل).
تشوه الشعيرات الدموية المنتشر مع فرط النمو (DCMO)
الأشخاص المصابون بـ DCMO لديهم تشوهات شعرية متعددة و/أو واسعة النطاق مرتبطة بعدم تناسق الوجه، وفرط نمو الأطراف وتشوهات اليدين أو القدمين. تشكل هذه التشوهات الشعرية شبكة من علامات الولادة التي قد تتلاشى خلال الأشهر القليلة الأولى من الحياة، وعادة ما تكون أفتح من علامات الولادة التي تظهر في متلازمة كليبل-ترينوناي. تؤثر التشوهات الشعرية في DCMO على مناطق متعددة من الجسم وقد تكون موجودة في البطن، ولكن ليس أبدًا في الظهر. لا يتطور فرط نمو الأطراف في DCMO، لذلك لا يُتوقع حدوث مضاعفات وعائية.
تضخم الدماغ الشاذ (DMEG)
يتميز تضخم الدماغ الشاذ، أو تضخم نصفي للدماغ الثنائي، بفرط نمو نصفي الكرة المخية، مما يؤدي إلى نمو غير طبيعي. تشمل الأعراض نوبات لا تستجيب جيدًا للأدوية، وتدهور عصبي حاد، وتوتر عضلي غير طبيعي وتأخر في تطور المهارات الحركية واللغوية والمعرفية. قد يرتبط DMEG أيضًا بفشل القلب أثناء تطور الجنين.
تنسج الأنسجة الليفية الدهنية (FAH)/فرط النمو الليفي الدهني (FAO)
تؤثر متلازمة فرط النمو هذه، التي تم الإبلاغ عنها لأول مرة في عام 2012 كحالة مرتبطة بـ PIK3CA، على الأنسجة الضامة (بما في ذلك الدهون والجلد والأربطة والأوتار والدم). قد تكون أجزاء الجسم التي قد تتضخم هي الجذع أو أحد الأطراف (الذراع أو الساق) أو أصابع اليدين والقدمين. قد ينمو الدهن والعظام والعضلات بشكل مفرط، ولكن الأكثر شيوعًا هو ملاحظة زيادة النمو في الأنسجة الدهنية الموجودة تحت الجلد وحول البطن. على الرغم من إمكانية وجود أصابع إضافية في اليدين أو القدمين عند الولادة، إلا أن فرط النمو في تنسج الأنسجة الليفية الدهنية لا يكون واضحًا عادةً عند الولادة ويميل إلى التقدم بمرور الوقت. قد تحدث قيود وظيفية لإكمال المهام اليومية بسبب الاختلافات التشريحية بين أجزاء الجسم ومحدودية حركة أجزاء الجسم المتضخمة.
متلازمة تضخم نصفي وورم دهني متعدد (HHML)
قد يظهر فرط النمو الأكثر انتشارًا كمتلازمة تضخم نصفي لورم دهني متعدد (HHML)، وهو اضطراب نادر يتميز بتطور أورام دهنية حميدة متعددة (أورام دهنية) وتضخم غير طبيعي لجانب واحد أو هيكل من الجسم (تضخم نصفي). قد يظهر التضخم النصفي على شكل عدم تناسق بين طرف واحد مقارنة بالجانب الآخر، أو بين نصف الجسم والآخر. قد يكون التضخم النصفي تدريجيًا بعض الشيء نتيجة للنمو غير المتماثل (الأسرع) في الجانب المصاب.
تشوه الأوعية الليفية الدهنية (FAVA)
FAVA عبارة عن كتلة نادرة من الأوعية الدموية والأنسجة الدهنية التي تتطور داخل العضلات. عادة ما يؤدي إلى فرط نمو طرف واحد، وغالبًا ما يكون في الساقين (حوالي 90٪ من الحالات)، ولكن يمكن أن يتشكل أيضًا في الأطراف العلوية (الذراعين) وفي الجذع. العرض الرئيسي عادة ما يكون الألم، ولكن قد يظهر على شكل ضعف في الحركة أو تورم أو أوردة مرئية. قد يتأخر تشخيص FAVA حتى وقت متأخر من الطفولة أو حتى مرحلة البلوغ. FAVA أكثر شيوعًا بثلاث مرات عند النساء مقارنة بالرجال. في عام 2020، تم الإبلاغ عن 20 مريضًا فقط مصابًا بـ FAVA في الأدبيات الطبية.
الورم الشحمي المتسلل للوجه (FIL)
في الورم الشحمي المتسلل للوجه (FIL)، يوجد فرط نمو في مناطق الوجه بسبب غزو الخلايا الدهنية الناضجة (الخلايا الشحمية). ينتفخ جانب واحد من الوجه ويتضخم بمرور الوقت بسبب تضخم العظام والأنسجة الرخوة. قد تشمل الميزات الأخرى التطور المبكر للأسنان، وتضخم الأسنان (تضخم الأسنان)، وتضخم اللسان في الجانب المصاب والأورام العصبية في المناطق المحيطة باللسان والشفتين.
تضخم نصفي للدماغ (HME)
تضخم نصفي للدماغ (HME) هو حالة عصبية نادرة يكون فيها نصف الدماغ، أو جانب من الدماغ أكبر من الآخر. قد يكون هيكل الدماغ في الجانب المصاب غير طبيعي تمامًا أو قد يظهر تغييرات طفيفة فقط. على أي حال، بسبب هذا الحجم والاختلاف الهيكلي، تتسبب أنسجة المخ المتضخمة في حدوث نوبات متكررة، غالبًا ما تكون مصحوبة بإعاقات معرفية أو سلوكية. تبدأ النوبات المرتبطة بـ HME عادة في المراحل المبكرة من حياة الرضع، بما في ذلك التشنجات الطفولية.
قد يحدث تضخم نصفي للدماغ كتشوه دماغي معزول أو متقطع، أو قد يرتبط بمتلازمات النمو العصبي الأخرى؛ وقد لوحظ ذلك لدى بعض الأشخاص المصابين بمتلازمة CLOVES عندما يتأثر الوجه أو الرأس. لذلك، عند اكتشاف HME، يجب البحث عن تشخيصات متلازمية محتملة أخرى.
غالبًا ما تكون الأدوية المضادة للاختلاج غير فعالة في السيطرة على النوبات في HME، وغالبًا ما يوصى بإجراء جراحة للسيطرة على النوبات. إذا تمت إزالة الجانب المصاب جراحيًا (استئصال نصف الكرة التشريحي) أو فصله عن هياكل الدماغ الأخرى (استئصال نصف الكرة الوظيفي) في مرحلة مبكرة من الحياة، فيمكن للجانب المتبقي من الدماغ أن يتولى تدريجيًا الوظائف التي يؤديها الجانب المصاب عادةً.
يجب أن يفكر أي مزيج من تغير الحالة العقلية والنوبات وتضخم الرأس و/أو علامة الولادة الملونة في التشخيص المحتمل لـ HME. بشكل عام، يتم تشخيص HME بشكل نهائي عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ. مع تطور التصوير الجنيني الأكثر انتشارًا، بما في ذلك الموجات فوق الصوتية والتصوير بالرنين المغناطيسي، يتم اكتشاف العديد من حالات HME قبل الولادة (قبل الولادة).
متلازمة كليبل-ترينوناي (SKT)
وصفت في الأصل في أوائل القرن العشرين. يعاني العديد من الأشخاص المصابين بـ KTS من طفرات في جين PIK3CA، ولكن ليس كلهم. يوجد KTS منذ الولادة ويتميز بثالوث من التشوه الشعري الجلدي (بقعة نبيذ بورت) والأوردة غير الطبيعية المرتبطة بفرط نمو الأطراف. غالبًا ما يظهر الأشخاص المصابون أيضًا تشوهات لمفاوية. يحدث KTS عادة في أحد الأطراف السفلية (الساق) ويمكن أن يمتد إلى الحوض. يؤثر KTS على الرجال والنساء على حد سواء. هناك بعض التداخل مع أعراض متلازمة CLOVES.
الورم الشحمي العصبي (LON)
يحدث الورم الشحمي العصبي (LON) عندما تتضخم حزم الأعصاب بسبب زيادة الدهون، مما يؤثر على وظيفة الأعصاب. قد يرتبط LON بفرط نمو العظام أو الأنسجة الرخوة في المناطق التي تعصبها الجزء المصاب من العصب، ولكن على مسافة معينة منه. هذا يعني أن LON يمكن أن يحدث مع حالات فرط النمو الأخرى مثل كبر الأصابع أو تضخم عضلي نصفي. يتطور فرط النمو ببطء، لذلك لا تظهر على المرضى عادة أعراض حتى مرحلة الطفولة أو البلوغ.
يؤثر LON في أغلب الأحيان على العصب المتوسط الذي يتحكم في الساعد واليد، لذلك قد يعاني الأشخاص المصابون بـ LON من متلازمة النفق الرسغي. الأعصاب الأخرى الأكثر إصابة هي الأعصاب الزندية والأعصاب الأخمصية التي تخدم الذراع والقدم، على التوالي. يؤثر LON على الرجال والنساء على حد سواء.
كبر الأصابع
يشير كبر الأصابع إلى أصابع اليدين أو القدمين الكبيرة بشكل غير طبيعي الموجودة عند الولادة بسبب فرط نمو العظام والأنسجة الرخوة. يمكن أن يحدث كخاصية لمتلازمات PROS الأخرى أو بمفرده. يحدث كبر الأصابع بشكل أكثر شيوعًا في اليدين مقارنة بالقدمين، ولكنه قد يؤثر على كليهما في نفس الشخص. قد يؤثر أيضًا على إصبع واحد أو أكثر ويمكن أن يحدث في جانب واحد أو كلا جانبي الجسم. قد يحدث نمو الأصابع بنفس المعدل أو بمعدل أسرع بكثير من نمو الأصابع غير المصابة وقد تختلف معدلات النمو بمرور الوقت في الشخص المصاب.
قد تكون هناك أصابع متشابكة أو أصابع ملتصقة ببعضها البعض (ارتفاق الأصابع) في أيدي وأقدام المرضى الذين يعانون من كبر الأصابع. تشمل الأعراض الأخرى المصاحبة لكبر الأصابع التصلب ومحدودية الحركة والتورم ونادرًا ما يحدث الألم. تعد طفرات جين PIK3CA السبب الرئيسي لكبر الأصابع المعزول.
متلازمة تضخم الدماغ-التشوه الشعري (MCAP)
متلازمة تضخم الدماغ-التشوه الشعري (MCAP)، المعروفة سابقًا باسم تضخم الرأس-التشوه الشعري (M-CM)، هي اضطراب معقد يظهر عادة عند الولادة ويشمل العديد من أجهزة الجسم، بما في ذلك الدماغ؛ جلد؛ الأوعية الدموية؛ النسيج الضام وغيرها. يعاني بعض الأشخاص المصابين بهذه المتلازمة من أعراض خفيفة بينما يعاني البعض الآخر من أعراض أكثر حدة.
يعاني معظم الأشخاص المصابين من رأس كبير جدًا (تضخم الرأس) وتشوهات وعائية في الجلد، وعادةً ما تكون علامات وعائية وردية فاتحة في خط الوسط من الوجه والجذع وأحيانًا الأطراف.
يعاني معظم الأطفال المصابين بـ MCAP من تضخم في الدماغ (تضخم الدماغ) ونتائج أخرى في فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ مع مشاكل عصبية مرتبطة بها. أحد الأنواع الشائعة بشكل خاص لتشوه القشرة الدماغية في MCAP هو تعدد التلافيف الصغير (PMG)، والذي يشير إلى طيات صغيرة وعديدة بشكل غير طبيعي لسطح القشرة. عادة ما يكون الجسم الثفني (وهو هيكل خط الوسط الذي يربط نصفي الكرة المخية) سميكًا بمرتين من المعتاد.
يميل فرط نمو الرأس إلى التقدم بمرور الوقت وقد يؤدي فرط نمو الدماغ داخل الجمجمة إلى فتق دماغي. قد يتداخل فرط نمو الدماغ مع تصريف السائل النخاعي، مما يؤدي إلى توسع غير طبيعي في البطينين وتراكم مفرط لهذا السائل (الاستسقاء الدماغي). تشوه خياري، حيث يمتد نسيج المخ إلى القناة الشوكية. قد يحدث أيضًا عندما يتسبب تضخم الدماغ في سقوط أجزاء من المخيخ في الدماغ وضغط جذع الدماغ، وهو هيكل يربط الدماغ بالحبل الشوكي. تشمل أعراض الاستسقاء الدماغي وتشوه خياري الصداع والخمول وتشوهات الجهاز التنفسي والقيء المتكرر؛ عندما يحدث هذا، تكون هناك حاجة ماسة إلى تدخل جراحي عصبي.
يعاني معظم الأطفال المصابين بهذه المتلازمة من درجة معينة من فرط نمو الجسم عند الولادة والذي يميل إلى الاستقرار أو العودة إلى طبيعته مع تقدم العمر، على الرغم من أن البعض الآخر قد يعاني من نقص في نمو الجسم في وقت لاحق. قد يكون نمو الجسم أيضًا غير متساوٍ بين نصفي الجسم، وقد يكون ملحوظًا جدًا أو دقيقًا جدًا.
هناك نتائج محددة في الجلد مرتبطة بمتلازمة MCAP مثل العلامات الوعائية الوردية الفاتحة، والمعروفة باسم التشوهات الشعرية، والتي توجد بشكل أكثر شيوعًا في خط الوسط من الوجه (على الجبهة أو فوق الشفة العليا)، ولكن يمكن العثور عليها أيضًا في الأطفال الذين لا يعانون من هذه المتلازمة. قد تختفي مع نمو الأطفال المصابين بـ MCAP.
غالبًا ما تُظهر التشوهات الشعرية المرتبطة بـ MCAP نمطًا يشبه الدانتيل أو الشبكة (يشبه الشبكة) يسمى "الجلد الرخامي".
قد يعاني الأطفال المصابون بمتلازمة MCAP أيضًا من انخفاض مستويات السكر في الدم (نقص السكر في الدم). ويرجع ذلك إلى نقص في هرمون النمو الناجم عن النمو غير الطبيعي للدماغ.
تضخم عضلي نصفي (HH)
يُعرف سابقًا باسم تضخم نصفي للعضلات، تضخم عضلي نصفي هو فرط نمو الأنسجة العضلية في جانب واحد من الجسم وعادة ما يكون موجودًا عند الولادة. قد يشبه كبر الأصابع وHHML وFAO.
ينتج طيف فرط النمو المرتبط بـ PIK3CA (PROS) عن طفرات جسدية في جين PIK3CA.
أثناء التطور قبل الولادة، قد تحدث طفرات تعرف باسم الطفرات الجسدية والجرثومية. الطفرات الجرثومية هي تغييرات جينية في الحيوانات المنوية أو البويضات (الخلايا الجرثومية) التي تنتقل إلى النسل. الطفرات الجسدية هي تغييرات جينية في أي خلية في الجسم بخلاف الخلايا الجرثومية، وبالتالي لا يمكن أن تنتقل إلى النسل. قد تحدث الطفرات الجسدية أثناء التطور قبل الولادة وفي أي وقت خلال الحياة.
في حالة PROS، تحدث هذه الطفرات الجسدية أثناء التطور قبل الولادة، عندما ينمو الطفل داخل الرحم ويقال إنها "طفرات فسيفسائية جسدية". تشير الفسيفساء إلى أن هذه الطفرات موجودة فقط في خلايا معينة من الجسم تؤثر فقط على مناطق معينة من الجسم بدلاً من جميع الخلايا، وهذا هو السبب في أن فرط النمو يظهر فقط في مناطق معينة من الجسم أو بشكل غير متماثل.
يوفر جين PIK3CA تعليمات لإنتاج البروتين المعروف باسم p110α، وتؤدي الطفرات في هذا الجين إلى إنزيم PI3K نشط بشكل غير طبيعي. مع هذه الزيادة في النشاط، تنمو الخلايا المصابة وتنقسم أكثر مما ينبغي، مما يؤدي إلى نمو غير طبيعي للعظام والأنسجة الرخوة والأوعية الدموية. قد تتسبب الطفرات في جين PIK3CA أيضًا في فرط النمو عن طريق التأثير على تأثيرات عوامل النمو والهرمونات على الخلايا القريبة والبعيدة.
هناك مجموعة متنوعة من طفرات جين PIK3CA المرتبطة بكل متلازمة ولكن هناك بعض التداخل الجيني (طفرات مماثلة في جين PIK3CA) بين المتلازمات المختلفة.
منذ عام 2004، تم العثور على طفرات في جين PIK3CA في بعض أنواع السرطان في الجهاز الهضمي السفلي أو المبايض أو الثديين أو الدماغ أو الكبد. حاليًا، لا يبدو أن معظم مرضى PROS معرضون لخطر الإصابة بالسرطان بشكل ملحوظ. السرطان الوحيد الذي تم الإبلاغ عنه في PROS حتى الآن هو ورم ويلمز، وهو سرطان الكلى الأكثر شيوعًا عند الأطفال في سن مبكرة جدًا.
بسبب احتواء متلازمة فرط النمو المرتبطة بجين PIK3CA على عدة متلازمات مختلفة، فإن معدلات الحدوث والانتشار الدقيقة غير معروفة. عادةً ما يتم تشخيص هذه المتلازمات عند الولادة أو في الطفولة المبكرة. تصيب العديد من المتلازمات مثل MCAP و CLOVES و KTS الذكور والإناث بأعداد متساوية.
متلازمة بروتيوس هي اضطراب نادر يتميز بنمو مفرط وغير متماثل في بقع من أنسجة مختلفة في الجسم. سبب هذا الاضطراب هو متغير في الفسيفساء في جين يسمى AKT1 بدلاً من PIK3CA كما هو الحال في متلازمة فرط النمو المرتبطة بجين PIK3CA.
متلازمة ورم هامارتوما PTEN (PHTS) هي مجموعة من الاضطرابات التي تسببها طفرات في جين كابت الورم PTEN في البويضات أو الحيوانات المنوية (الخط الجرثومي). تتميز هذه الاضطرابات بتشوهات متعددة تشبه الورم (أورام هامارتوما) والتي يمكن أن تؤثر على مناطق مختلفة من الجسم، حيث يتم تحديد التشوهات الوعائية في ما يصل إلى 1/3 من المرضى.
الورم العصبي الليفي 1 (NF1) هو اضطراب وراثي ناتج عن طفرات في جين NF1. يتميز بتطور أورام متعددة غير سرطانية (حميدة) في الأعصاب والجلد (الأورام الليفية العصبية)، ومناطق ذات لون غير طبيعي من الجلد، وفي بعض الحالات، قصور عصبي وإعاقات ذهنية.
متلازمات الوحمة البشرية (ENS) هي مجموعة من الاضطرابات المعقدة النادرة التي تتميز بوجود آفات جلدية (جلدية) تعرف باسم الوحمات البشرية المرتبطة بتشوهات خارج جلدية إضافية، والتي تؤثر في الغالب على الدماغ والعينين والجهاز الهيكلي. الوحمات البشرية هي نمو مفرط لهياكل وأنسجة البشرة، وهي الطبقة الخارجية من الجلد. يمكن أيضًا أن ترتبط الوحمات البشرية المعزولة بطفرات PIK3CA عندما تقتصر الطفرة على خلايا الجلد (البشرة) بدلاً من أنواع الخلايا المتعددة الموجودة في متلازمة فرط النمو المرتبطة بجين PIK3CA.
يعتمد تشخيص متلازمة فرط النمو المرتبطة بجين PIK3CA (PROS) على الاختبارات الجينية للكشف عن المتغيرات المسببة للأمراض في جين PIK3CA. تشمل اختبارات الحالات الجسدية أخذ خزعة من الأنسجة المتأثرة بالنمو الزائد. قد يكون الكشف عن طفرة في جين PIK3CA في الأنسجة التي تم الحصول عليها عن طريق إجراء يسمى الخزعة أمرًا صعبًا لأن هذه الطفرات يتم اكتشافها بمستويات متفاوتة للغاية في الخلايا والأنسجة المصابة.
ومع ذلك، بالنسبة لـ MCAP، يمكن إجراء اختبارات التشخيص باستخدام عينات الدم واللعاب لأن طفرات جين PIK3CA في هذه المتلازمة يمكن العثور عليها في المزيد من الخلايا.
تتضمن مجموعة من الخصائص السريرية التي تساعد الأطباء على الاشتباه في PROS وطلب اختبارات جينية لتحليل جين PIK3CA ما يلي:
• أعراض النمو الزائد إما عند الولادة أو خلال الطفولة المبكرة (من الولادة حتى 5 سنوات)
• نمو الأنسجة المفرط غير المنتظم أو المرقع
• النمو المفرط للأنسجة الدهنية أو العضلية أو العصبية أو الهيكلية
• تشوهات الأوعية الدموية في الشعيرات الدموية أو الأوردة أو الشرايين أو الأوعية اللمفاوية
• الوحمة البشرة
• اضطرابات عصبية خلقية
قد تظهر الأعراض بشكل منعزل أو مع اثنين أو أكثر من الخصائص المذكورة أعلاه.
بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من تضخم الدماغ والأعراض العصبية، تعد تقنيات تصوير الدماغ جزءًا من الدراسة التشخيصية وتستخدم بشكل متكرر لمراقبة التغيرات الهيكلية. يتم الكشف عن تشوهات الأوعية الدموية بدراسات التصوير، وعادةً ما يتم إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للمناطق المصابة مع مادة التباين لإظهار تفاصيل الأوعية الدموية. يمكن أن يكشف التصوير بالموجات فوق الصوتية قبل الولادة عن بعض سمات هذه الحالات.
عادةً ما يتطلب تشخيص اضطرابات PROS التي تصيب ما تحت الجلد التصوير. في معظم الحالات، يشار إلى التصوير بالرنين المغناطيسي للأنسجة الرخوة والأوعية الدموية، ولكن يمكن إجراء الأشعة السينية لمتابعة التغيرات في العظام أو الموجات فوق الصوتية لمراقبة الأعضاء.
يعتمد العلاج على الأعراض الموجودة في كل متلازمة، وبالنسبة للأشخاص الذين يعانون من خصائص متعددة، يتطلب الأمر تعاونًا بين فريق متعدد التخصصات من الأطباء والمتخصصين الذين يجب أن يعملوا معًا وبشكل منسق لتحقيق أفضل إدارة.
عادة ما يتم علاج الآفات الواسعة أو المعقدة بالأدوية المصممة لتقليل أو تعطيل فرط نشاط إنزيم PI3K ومسار PI3K / Akt / mTOR. تم استخدام العديد من الأدوية المختلفة وتمت الموافقة على alpelisib في عام 2022 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كعلاج للحالات الشديدة من PROS في البالغين والأطفال الذين يبلغون من العمر عامين أو أكثر.
يمكن استخدام الاستئصال بالليزر لعلاج تشوهات الأوعية الدموية في الجلد. في الحالات الأكثر خطورة، قد يكون الاستئصال الجراحي لتشوه الأوعية الدموية في الجلد متبوعًا بترقيع الجلد مفيدًا. بالنسبة للتشوهات الأعمق، يمكن إجراء العلاج بالتصليب (لتشوهات الأوردة أو الأوعية اللمفاوية) أو الانصمام (للآفات الشريانية) كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع الجراحة أو قبل الجراحة. عندما تكون هناك أوردة جنينية غير طبيعية مع خطر كبير من الجلطات، غالبًا ما تتم إزالة الأوردة قبل الجراحة، إذا أمكن ذلك.
غالبًا ما تستخدم العلاجات المضادة للتخثر في العمليات الجراحية الكبيرة لمنع التخثر وخطر الانسداد في الفترة التي تلي الجراحة (حول الجراحة).
بالنسبة للنمو الزائد للأنسجة الكبيرة في الأطراف أو الأصابع أو الأنسجة الرخوة، قد يكون الاستئصال الجراحي أو تقليل الحجم خيارًا، ولكنه قد يكون معقدًا بسبب التغيرات الوعائية في هذه الأنسجة. قد تنمو الأنسجة غير الطبيعية أيضًا مرة أخرى، مما يتطلب تدخلات جراحية متكررة خلال الحياة.
يمكن للإجراءات التقويمية، مثل الإغلاق الجراحي لصفيحة النمو (إيزيفيسيوديسيس) في المفاصل، والأكثر شيوعًا في الركبة، أن تساوي طول الساقين. يمكن أيضًا إجراء ذلك في أصابع القدم (أصابع اليدين أو القدمين) مع النمو الزائد. يمكن لواقيات الأحذية في قدم الساق الأقصر أيضًا تصحيح الطول غير المتكافئ للساقين حتى يحين الوقت المناسب لإجراء عملية إيزيفيسيوديسيس لمنع الجنف (انحناء العمود الفقري) الذي قد يحدث بخلاف ذلك.
إذا كان هناك تضخم في الدماغ، يوصى عمومًا بإحالة الشخص المصاب إلى جراح أعصاب، خاصة إذا حدث استسقاء الرأس أو تشوه تشياري. يعالج استسقاء الرأس عن طريق وضع تحويلة لتصريف السائل النخاعي الزائد. يمكن أيضًا علاج النمو الزائد للدماغ مع خطر الفتق عن طريق استئصال الصفيحة الفقرية لتخفيف الضغط. في الأشخاص الذين يعانون من تضخم نصفي الدماغ، غالبًا ما لا يتم التحكم في النوبات بشكل جيد بالأدوية، لذلك عادة ما يتم إجراء جراحة لفصل نصفي الكرة المخية. يمكن قطع الاتصال بين نصفي الكرة المخية وترك نصف الكرة غير الطبيعي داخل الجمجمة (استئصال نصف الكرة المخية) أو يمكن إزالة نصف الكرة غير الطبيعي تمامًا (استئصال نصف الكرة المخية).
قد يكون العلاج بالعلاج الطبيعي والمهني والكلام إلى جانب خدمات التعليم الخاص مفيدًا اعتمادًا على الإعاقات الحركية والفكرية الموجودة.
يجب أيضًا استخدام دراسات التصوير لمراقبة تطور الورم، حيث تم الإبلاغ عن ورم ويلمز في المرضى الذين يعانون من PROS. يوصى بالمراقبة بالموجات فوق الصوتية كل 3-4 أشهر حتى سن 7 سنوات.
تتم حاليًا دراسة أدوية أخرى تثبط مسار PI3K / Akt / mTOR لعلاج PROS. تمت إعادة استخدام هذه الأدوية لعلاج PROS، ولكنها طورت في الأصل لعلاج السرطان و / أو منع رفض الأعضاء بعد الزرع. تمت الموافقة على بعضها للاستخدامات الأخرى. وتشمل هذه الأدوية مثبط mTOR سيروليموس ومثبط Akt ميرانسيرتيب.
تم استخدام سيروليموس لأكثر من عقد من الزمان للسيطرة على الأمراض في العديد من التشوهات الوعائية المختلفة، بما في ذلك العديد من اضطرابات PROS. لقد ثبت أنه يحسن الألم والقيود الوظيفية في العديد من المرضى الذين يعانون من تشوهات لمفاوية أو وريدية أو مختلطة (بما في ذلك PROS). على الرغم من أنه لم تتم الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج PROS، إلا أنه تمت الموافقة عليه في العديد من الأمراض ذات الصلة، بما في ذلك التصلب الحدبي وتلين الأوعية اللمفاوية.
تتم دراسة ميرانسيرتيب حاليًا في متلازمة بروتيوس و PROS، وقد تم الإبلاغ عن أنه يقلل الألم ويثبت الآفات الجلدية في PROS دون الإبلاغ عن أي أحداث سلبية كبيرة.
