منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
اعتلال دماغي صرعي مرتبط بـ SLC6A1 هو اضطراب وراثي يتميز بنوبات صرع مبكرة وإعاقة ذهنية متفاوتة الشدة. تشمل الأعراض صعوبات في الكلام ومشاكل سلوكية. يحدث هذا الاضطراب نتيجة لتغيرات في جين SLC6A1، مما يؤدي إلى نقص في وظيفة البروتين الناتج. التشخيص يتطلب تسلسل الحمض النووي، والعلاج يشمل أدوية مضادة للصرع وعلاج داعم.
تحميل المقالة
اعتلال دماغي صرعي مرتبط بـ SLC6A1 هو اضطراب وراثي جسمي سائد يتميز بفقدان وظيفة نسخة واحدة من جين SLC6A1 البشري. يتجلى سريريًا بنوبات صرع مبكرة (متوسط العمر 3.7 سنوات) وإعاقة ذهنية خفيفة إلى شديدة. تشمل أنواع النوبات الغياب، والرمع العضلي، والنوبات الارتخائية. كما لوحظ ضعف في اللغة ومشاكل سلوكية. أظهر بعض المرضى إعاقة ذهنية دون نوبات صرع أو مرتبطة بالصرع البؤري.
بالنظر إلى العدد المحدود من المرضى المتاحين للتوصيف، لم يتم وصف المدى الكامل للأعراض بعد. تشمل الميزات الأكثر شيوعًا النوبات الغيابية، والصرع الرمعي العضلي الارتخائي (يبدأ من 7 أشهر إلى 6 سنوات، بمتوسط 3.7 سنوات) وإعاقة ذهنية خفيفة إلى متوسطة. تم وصف صعوبات في الكلام ومشاكل سلوكية. يتضمن نمط تخطيط كهربية الدماغ (EEG) الأكثر شيوعًا ارتفاعات غير منتظمة وعالية وسريعة الانتشار. حتى الآن، تم نشر المجموعة الأكثر شمولاً للمرضى بواسطة يوهانسين وآخرون5 وتشمل 34 مريضًا. في هذه المجموعة، ضعف النمو المعرفي في 33/34 (97٪) من الحالات؛ 28/34 (82٪) يعانون من إعاقة ذهنية خفيفة إلى متوسطة، مع كون ضعف اللغة هو السمة الأكثر شيوعًا. تم تشخيص الصرع في 31/34 مريضًا بمتوسط بداية عند 3.7 سنوات. كان التقييم المعرفي قبل بداية الصرع متاحًا في 24/31 حالة وكان طبيعيًا في 25٪ (6/24). كان لدى مريضين تأخر في الكلام فقط، وكان لدى مريض واحد إعاقة ذهنية شديدة. بعد ظهور الصرع، تدهورت القدرة المعرفية في 46٪ (11 من أصل 24) من المرضى. كانت أنواع النوبات الأكثر شيوعًا هي الغياب والرمع العضلي والنوبات الارتخائية. استوفى ستة عشر مريضًا (47٪) المعايير التشخيصية لصرع الرمع العضلي الارتخائي. سبعة مرضى إضافيين لديهم أشكال مختلفة من الصرع العام، واثنان يعانون من الصرع البؤري. كانت نتائج تخطيط كهربية الدماغ (EEG) متاحة في 27/31 مريضًا تظهر دفعات غير منتظمة من انتشار 2.5-3.5 هرتز من المسامير / المسامير المتعددة والموجات البطيئة في 25/31. طور مريضان نمط EEG يشبه الحالة الصرعية الكهربائية أثناء النوم. لوحظ ترنح في 7 من أصل 34 مريضًا (21٪).
ينتج اعتلال دماغي صرعي مرتبط بـ SLC6A1 عن تغيير (طفرة) في نسخة واحدة من جين SLC6A1 يمنع الجين من العمل بشكل صحيح.
تمت ملاحظة نوعين من المتغيرات الجينية SLC6A1 في المرضى: 1) متغيرات اقتطاع البروتين التي توقف إنتاج البروتين لأحد الجينين SLC6A1 الموروثين من الوالدين و 2) طفرات نقطية في المناطق الحرجة من البروتين مثل مواقع ربط GABA ومجالات عبر الغشاء، مما يؤدي إلى فقدان وظيفة البروتينات المتحولة. وبالتالي، فإن الآلية المرضية الجزيئية المتوقعة لاضطرابات SLC6A1 هي عدم الكفاءة الفردانية. نسخة وظيفية واحدة من الجين ليست كافية. يتم دعم وضع المرض من خلال التجارب على الفئران التي تم فيها تعطيل جين GAT-1 وكذلك الفئران التي أعطيت مثبط GAT-1. في هذه التجارب، تظهر الفئران تفريغات موجية حادة عفوية نموذجية للنوبات الغيابية، وهي نوع النوبات السائد الذي يظهر في الأفراد الذين يعانون من طفرات SLC6A1. في الآونة الأخيرة، أظهرت الأدلة التجريبية أن متغيرات SLC6A1 التي تم تحديدها في مرضى الصرع تقلل من نقل GABA6 في المختبر.
يشفر جين SLC6A1 لبروتين ناقل حمض جاما-أمينوبيوتيريك (GABA) المعتمد على الجهد 1 (GAT-1)، وهو أحد ناقلات GABA الرئيسية للجهاز العصبي المركزي البشري. يتم التعبير عن SLC6A1 بشكل أساسي في الدماغ، وتحديداً في الخلايا العصبية والخلايا النجمية GABAergic. تتمثل الوظيفة الأساسية لـ SLC6A1 في إعادة امتصاص الناقل العصبي GABA من الفضاء خارج الخلية في المشبك1. يقع جين SLC6A1 في الذراع القصيرة للكروموسوم 3 (إحداثيات الجينوم GRCh38: 3: 10،992،733-11،039،248)، ويحتوي على 15 إكسون ويبلغ طوله حوالي 25 كيلو بايت. التباين الوراثي الذي يؤثر على التسلسل المشفر للجين في عامة السكان نادر للغاية2. وبالتالي، فإن جين SLC6A1 لا يتحمل التباين بدرجة كبيرة. تم وصف متغيرات المريض في SLC6A1 لأول مرة من قبل Carvill وآخرون. في عام 20153 (قاعدة بيانات مندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM) 137165) 4 وارتبطت بالصرع الرمعي العضلي الارتخائي المبكر والإعاقة الذهنية. في وقت لاحق، مع جمع المزيد من المرضى، تم توسيع الطيف الظاهري للاضطرابات المرتبطة بـ SLC6A1 ليشمل عدة أنواع من النوبات ودرجات متفاوتة من التأخر النمائي. والجدير بالذكر أن جميع المتغيرات الجينية التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن تقريبًا لم تكن موجودة في الوالدين (نشأت 'de novo') ولم تتم ملاحظتها في عامة السكان.
اعتلال دماغي صرعي مرتبط بـ SLC6A1 هو حالة وراثية سائدة. تحدث الاضطرابات الوراثية السائدة عندما تكون نسخة واحدة فقط من جين غير عامل ضرورية للتسبب في مرض معين. يمكن أن يرث الجين غير العامل من أي من الوالدين أو يمكن أن يكون نتيجة لجين متحور (متغير) في الفرد المصاب. خطر تمرير الجين غير العامل من أحد الوالدين المصابين إلى نسل هو 50٪ لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.
هذا اضطراب نادر للغاية. حتى الآن، تم توصيف 34 مريضًا فقط في الأدبيات5. المرضى من عائلات ذات خلفيات عرقية مختلفة من الولايات المتحدة الأمريكية وكندا والدول الأوروبية. لم يتم فحص جين SLC6A1 حتى وقت قريب في التسلسل التشخيصي ومن المحتمل أن يتم الإبلاغ عن المزيد من المرضى مع إدراج هذا الجين في لوحات الجينات.
يُعرف عدد كبير من اعتلالات الدماغ الصرعية الطفولية الناتجة عن طفرات في جينات مختلفة (بما في ذلك KCNQ2 و FOXG1 وما إلى ذلك) وتظهر خصائص متداخلة (الأنماط الظاهرية) مع نقص SLC6A1. على وجه التحديد، تعد ناقلات GABA جزءًا من العائلة الكبيرة من النواقل العصبية المعروفة باسم المحامل المتآثرة للصوديوم وتشمل 13 عضوًا جينيًا لديهم تسلسل محفوظ للغاية ووظائف زائدة. بالنسبة لخمسة أعضاء آخرين في العائلة الجينية، تم وصف الطفرات المسببة للأمراض في المستودعات العامة7: SLC6A2 و SLC6A3 و SLC6A5 و SLC6A8 و SLC6A9 المرتبطة بمجموعة واسعة من اضطرابات النمو العصبي بما في ذلك الصرع والإعاقة الذهنية. يمكن أن تسبب المتغيرات الجينية في الجينات SCN1A و SCN1B و GABRG2 و CHD2 أنماطًا ظاهرية مماثلة بما في ذلك النوبات الرمعية العضلية الارتخائية والاستجابة لحمض الفالبرويك.
من أجل تشخيص اعتلال دماغي صرعي مرتبط بـ SLC6A1، يلزم إجراء تسلسل الحمض النووي. اعتمادًا على الموارد المتاحة، يمكن إجراء تسلسل الجينوم الكامل وتسلسل الإكسوم الكامل. ومع ذلك، غالبًا ما يكون تسلسل لوحة الجينات المستهدفة أسرع وأقل تكلفة وأسهل في سداده عن طريق التأمين. يتم تضمين جين SLC6A1 في مجموعة متنوعة من لوحات الجينات الحالية الموجهة نحو الصرع. بغض النظر عن طريقة التسلسل المستخدمة، يجب تفسير المتغيرات الموجودة في جينات SLC6A1 بعناية. يجب اتباع إرشادات الكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية (ACMG) لتعيين المتغيرات الموجودة حالة مسببة للأمراض8.
العلاج
حاليًا، عدد المرضى والبيانات السريرية المتاحة محدود. قد يتطلب العلاج جهودًا متعددة التخصصات بما في ذلك أطباء الأعصاب وأطباء الأطفال النمائيين وعلاج النطق و / أو غيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية لتخطيط علاج الطفل المصاب بشكل منهجي وشامل. البيانات المتعلقة بالعلاج الدوائي ليست قاطعة. ومع ذلك، فقد أظهر حمض الفالبرويك وحده أو بالاشتراك مع أدوية أخرى مضادة للصرع نتائج إيجابية. يوضح يوهانسين وآخرون 5 أن عشرة من أصل 15 مريضًا عولجوا بحمض الفالبرويك أصبحوا خالين من النوبات، وأظهر الخمسة المتبقون فائدة جزئية. يُعتقد أن حمض الفالبرويك له تأثير إيجابي على نظام GABA، ربما عن طريق زيادة تركيز GABA في الدماغ البشري9. بشكل عام، أصبح 20 من أصل 31 مريضًا خالين من النوبات، مع كون حمض الفالبرويك هو الدواء الأكثر فعالية. لم تكن هناك علاقة واضحة بين السيطرة على النوبات والنتيجة المعرفية.
