منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
خلل التنسج الفقاري المشاشي نوع كوندو-فو هو اضطراب وراثي نادر يؤثر على نمو العظام، ويتميز بقصر القامة وتشوهات الهيكل العظمي. تشمل الأعراض تأخر النمو، انحناء العمود الفقري، وملامح وجه مميزة. قد يعاني المرضى من إعتام عدسة العين المبكر ومشاكل في التغذية. يعتمد التشخيص على الفحص الجيني والعلاج داعم للأعراض. الأبحاث جارية لفهم المرض بشكل أفضل وتطوير علاجات فعالة.
تحميل المقالة
خلل التنسج الفقاري المشاشي، نوع كوندو-فو (SEDKF) هو اضطراب هيكلي وراثي نادر ناتج عن تغيرات (متغيرات) في جين يسمى ببتيداز عامل النسخ المرتبط بالغشاء، الموقع 1 (MBTPS1). يحتوي MBTPS1 على معلومات للجسم لصنع بروتين يسمى site-1 protease (S1P)، والذي يعتبر منظمًا رئيسيًا للعديد من الوظائف الخلوية. يعاني الأفراد المصابون من انخفاض الوزن عند الولادة وتأخر في مراحل النمو. يتطور النمو غير الطبيعي للعظام خلال مرحلة الطفولة مما يؤدي إلى قصر القامة وانحناء العمود الفقري وملامح الوجه المميزة. تشمل الأعراض غير الهيكلية الشائعة ظهور إعتام عدسة العين في وقت مبكر، والفتق الإربي وصعوبات التغذية في مرحلة الطفولة المبكرة. تتداخل التشوهات الهيكلية لـ SEDKF مع بعض أمراض العظام النادرة الأخرى. يمكن للذكاء الطبيعي وزيادة مستوى إنزيمات الليزوزوم في الدم أن يميز SEDKF عن أمراض العظام المماثلة. ومع ذلك، يجب أن يعتمد التشخيص النهائي على الاختبارات الجينية التي تظهر متغيرات في جين MBTPS1. لا توجد حاليًا علاجات تستهدف سبب SEDKF. يمكن علاج المرضى بعلاج الأعراض والعلاج الداعم.
يرجى ملاحظة أن SEDKF اكتشف مؤخرًا وتم تحديد ثلاثة عشر مريضًا فقط حتى الآن. وبالتالي، فإن الأعراض الموصوفة هنا تعتمد على معلومات محدودة، ولا يزال فهم هذا المرض قيد التطور.
تم الإبلاغ عن أول طفل مصاب بمتغيرات جين MBTPS1 في عام 2018 من قبل مجموعة من الأطباء والعلماء في أوكلاهوما، الولايات المتحدة. أظهر هذا المريض علامات خلل التنسج الفقاري المشاشي (SED)، وهي حالات تؤثر بشكل أساسي على نمو العظام في العمود الفقري ونهايات العظام الطويلة في الساقين والذراعين. وهكذا، سمي المرض SED، نوع كوندو-فو، على اسم الدكتورين يوجي كوندو وجيانكسين فو، وهما عالمان قاما بتأليف التقرير المنشور. منذ ذلك الحين، تم تحديد ما مجموعه ثلاثة عشر مريضًا مصابًا بـ SEDFK في جميع أنحاء العالم.
يمكن أن تختلف الأعراض المحددة وشدة SEDKF من شخص لآخر، ربما اعتمادًا على مكان حدوث التغيير في جين MBTPS1. بالإضافة إلى ذلك، قد لا يعاني الأفراد المصابون من جميع الأعراض المحتملة التي نوقشت هنا. بعض المظاهر الشائعة هي تأخر النمو، وقصر القامة، وانحناء العمود الفقري، والاختلافات في الوجه، وظهور إعتام عدسة العين في وقت مبكر، والفتق الإربي الثنائي وصعوبات التغذية. نظرًا لندرة المرض، فإن التردد النسبي للأعراض الموصوفة يعتمد فقط على عدد قليل من الأشخاص.
يمكن أن يولد الأطفال المصابون في فترة حمل كاملة ولكن بوزن منخفض نسبيًا عند الولادة. يمكن ملاحظة تأخر النمو ومعالم التطور الحركي الإجمالي بعد الولادة بوقت قصير، ويتطور تشوه العمود الفقري والاختلافات في الوجه خلال مرحلة الطفولة. يعاني الأفراد المصابون من قصر القامة مع انحناء العمود الفقري، وانتفاخ الصدر (الصدر الجؤجؤي) وملامح الوجه المميزة بما في ذلك الجبهة البارزة، وعظام الخد البارزة، والفك السفلي الصغير الذي يقع إلى الخلف أكثر من الفك العلوي (تراجع الفك السفلي) وآذان كبيرة. بسبب ضعف العظام، وفي بعض الحالات، ضعف العضلات، قد يشكو الأشخاص من آلام الظهر والتعب ويظهرون مشية متمايلة. تم تسجيل بعض التغييرات العضلية الهيكلية غير الشائعة بما في ذلك الصدر القمعي، والتواء الكعب إلى الخارج أو انقلاب القدم (القدم الفحجاء)، وفجوة متسعة بين إصبع القدم الكبير وبقية أصابع القدم (أخاديد الصندل)، وفرط حركة المفاصل والتهاب مفصل الورك.
يعاني بعض الأشخاص من مشاكل في الجهاز الهضمي ولديهم صعوبات في امتصاص التغذية. إنهم يحتاجون إلى دعم التغذية من أجل البقاء في مرحلة الطفولة المبكرة ويعانون من الإمساك المزمن.
يتمتع معظم الأشخاص المصابين بالكلام والسمع والذكاء الطبيعي. يعاني عدد قليل منهم من تأخر في الكلام و/أو إعاقة ذهنية خفيفة.
ينتج SEDKF عن تغييرات (متغيرات) في جين MBTPS1. تؤدي المتغيرات في جين MBTPS1 إلى مستوى غير طبيعي أو خلل وظيفي في S1P، وهو مطلوب للعديد من الوظائف في الجسم، ومن بينها الوظائف الثلاث الرئيسية: النقل داخل الخلايا للجزيئات الكبيرة مثل الكولاجين الثاني (المكون الرئيسي للغضروف)؛ استقلاب الدهون مثل إنتاج الكوليسترول وامتصاصه؛ واستهداف إنزيمات الليزوزوم إلى الليزوزومات، وهي عضية داخل الخلية حيث تهضم الإنزيمات الجزيئات المعقدة. تتسبب العيوب في S1P في حدوث مشاكل في الوظائف الثلاث، وبالنسبة لمعظم مرضى SEDKF، تكون هذه المشاكل أكثر في نمو العظام وأقل في الوظيفتين الأخريين.
الغضروف هو نسيج ضام يوجد في مناطق مثل المفاصل بين العظام ونهايات الأضلاع وبين الفقرات في العمود الفقري. في الأطفال، يكون الغضروف أكثر انتشارًا ويتم استبداله تدريجيًا بالعظام أثناء النمو الطبيعي. الكولاجين الثاني هو المكون الرئيسي للغضروف، والذي يتم تصنيعه وإطلاقه في الغضروف بواسطة الخلايا الغضروفية، وهي الخلايا الرئيسية في الغضروف. الكولاجين الثاني هو جزيء كبير جدًا، وتعيق العيوب في S1P نقله داخل الخلايا. عندما يتراكم الكولاجين الثاني بشكل غير طبيعي في الخلايا الغضروفية، يفتقر الغضروف إلى الكولاجين، وتموت الخلايا الغضروفية المريضة، مما يؤدي إلى نمو غير طبيعي للعظام وتأخر نمو الجسم.
يشارك S1P في تنظيم بروتين يضيف علامة فريدة، مانوز-6-فوسفات (M6P)، إلى إنزيمات الليزوزوم بحيث يمكن التعرف على هذه الإنزيمات وتسليمها إلى الليزوزومات. بدون هذه العلامة، سينتهي المطاف ببعض هذه الإنزيمات خارج الخلايا. لذلك، يتم الكشف عن مستوى أعلى من المعتاد من إنزيمات الليزوزوم في دم مرضى SEDKF. تعمل إنزيمات الليزوزوم خارج الخلية في الغضروف على إضعاف العظام عن طريق تكسير مادة العظام.
نظرًا لأن S1P يؤثر على العديد من البروتينات التي تلعب أدوارًا مختلفة ليس فقط في الخلايا الغضروفية، فإن مرضى SEDKF يعانون أيضًا من أعراض غير هيكلية، والتي يمكن أن تختلف اعتمادًا على الجزء الذي تم تغييره من جين MBTPS1. تجري دراسة العلاقة بين متغيرات جين MBTPS1 والأعراض المتنوعة.
يتم توريث SEDKF كاضطراب وراثي متنحي. تحدث الاضطرابات الوراثية المتنحية عندما يرث الفرد متغيرًا جينيًا مسببًا للمرض من كل والد. إذا تلقى الفرد جينًا طبيعيًا واحدًا ومتغيرًا جينيًا واحدًا مسببًا للمرض، فسيكون الشخص حاملًا للمرض ولكنه عادةً لن تظهر عليه الأعراض. خطر قيام والدين حاملين بنقل المتغير الجيني وإنجاب طفل مصاب هو 25٪ مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثل الوالدين هو 50٪ مع كل حمل. فرصة حصول الطفل على جينات طبيعية من كلا الوالدين هي 25٪. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.
الحالات المتلازمة الأخرى المرتبطة بمتغيرات MBTPS1
حتى الآن، لم يظهر على ثلاثة مرضى يعانون من متغيرات MBTPS1 المسببة للأمراض المحتملة تشوهات هيكلية حادة. وبدلاً من ذلك، باستثناء إعتام عدسة العين، لديهم تشوهات واضحة في الجلد والشعر والغشاء المخاطي للفم ولديهم أعراض عينية أخرى مثل الحساسية للضوء (الخوف من الضوء). لم يتم بعد تحديد العلاقة بين متغيرات MBTPS1 وفئات المتلازمة.
يمكن أن تكون أعراض الاضطرابات التالية مشابهة لأعراض SEDKF. قد تكون المقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي:
خلل التنسج الفقاري المشاشي الخلقي (SEDC) هو اضطراب وراثي نادر يتميز بتشوهات تبدأ قبل الولادة (أثناء الحمل)، بما في ذلك التشوهات الهيكلية والمفصلية التي تشمل العمود الفقري والوركين والركبتين وتشوهات تؤثر على العينين. تؤدي تشوهات النمو هذه إلى أن يكون الأطفال أقصر مما هو متوقع عادةً بناءً على عمرهم وجنسهم. قد يصاب بعض الأفراد بمشاكل في السمع والرؤية. يمكن أن تحدث نتائج إضافية في بعض المرضى. الذكاء غير متأثر. يحدث SEDC بسبب متغيرات في جين الكولاجين من النوع الثاني (COL2A1). يتم توريث الاضطراب بطريقة سائدة، ولكن معظم الحالات تحدث بسبب متغير جديد (طفرة تلقائية) بدون تاريخ عائلي سابق.
عادةً ما يعاني الأشخاص المصابون بمتلازمة سيلفر راسل من انخفاض الوزن عند الولادة، وحجم رأس كبير نسبيًا عند الولادة، ويكافحون من أجل زيادة الوزن خلال مرحلة الطفولة المبكرة بسبب صعوبات التغذية. إنهم يشتركون في بعض ملامح الوجه المتداخلة مع SEDKF مثل الأذنين الكبيرتين والجبهة البارزة. لديهم عدم تناسق هيكلي، وقد يعانون من تشوهات طفيفة في اليد و/أو القدم وقد يتأخر نموهم الحركي بسبب ضعف العضلات. ومع ذلك، على عكس SEDKF، فإن التأخر في تطور الكلام أمر شائع. يعاني حوالي 60٪ من مرضى SRS الذين تم تشخيصهم سريريًا من تشوهات جينية في الكروموسوم 7 أو 11، ولكن السبب الكامن وراء 40٪ المتبقية لا يزال غير معروف. مع اكتشاف SEDKF، تجري مناقشة الاختبارات الجينية المستهدفة المستقبلية لجين MBTPS1 للمرضى الذين يعانون من عرض سريري لـ SRS.
داء عديد السكاريد المخاطي الثاني والثالث هما اضطرابات تخزين الليزوزومات المتنحية التي تسببها ناقلة فوسفات الغلوكوزامين-1 غير الطبيعية. يؤدي نقص هذا البروتين إلى تعطيل إضافة علامة M6P إلى إنزيمات الليزوزوم لتسليمها إلى الليزوزومات. إذا لم يتم تسليم هذه الإنزيمات إلى المكان الصحيح، فلن يتمكنوا من القيام بعملهم المتمثل في تكسير الجزيئات مثل الدهون المعقدة والكربوهيدرات داخل الليزوزومات. نتيجة لذلك، تتراكم هذه الجزيئات داخل خلايا العديد من أنسجة الجسم وتسبب مشاكل في وظائف خلوية حيوية.
ينتج داء عديد السكاريد المخاطي الثاني عن متغيرات في جين GNPTAB الذي يوفر تعليمات لصنع الوحدات الفرعية α و β من ناقلة فوسفات الغلوكوزامين-1. في هؤلاء الأشخاص، تكون ناقلة فوسفات الغلوكوزامين-1 غير وظيفية تمامًا مما يؤدي إلى أعراض سريرية حادة. يعاني الأفراد المصابون من تشوهات في العظام عند الولادة، وملامح وجه خشنة، وضعف في العضلات، وفتق، وتأخر في تطور الكلام والمهارات الحركية، وضعف السمع وعيوب صمام القلب. على عكس SEDKF، يعاني الأشخاص المصابون بداء عديد السكاريد المخاطي الثاني من إعاقة ذهنية شديدة، ويموت الكثير منهم خلال مرحلة الطفولة المبكرة. يعاني الأفراد المصابون من مستوى عالٍ من إنزيمات الليزوزوم في دمهم مع نشاط منخفض جدًا لناقلة فوسفات الغلوكوزامين-1. من النتائج المميزة التكهف غير الطبيعي أو الأجسام المضمنة التي تظهر في أنواع معينة من خلايا المرضى؛ وبالتالي، يسمى داء عديد السكاريد المخاطي الثاني أيضًا مرض الخلايا I. بالمقارنة، لم يتم الكشف عن أجسام مضمنة في الأشخاص المصابين بـ SEDKF.
داء عديد السكاريد المخاطي الثالث، المعروف سابقًا باسم الحثل العظمي الغضروفي الكاذب، ينتج عن متغيرات إما في جين GNPTAB (MLIII alpha/beta) أو جين GNPTG الذي يوفر تعليمات لصنع الوحدات الفرعية γ من ناقلة فوسفات الغلوكوزامين-1 (MLIII gamma). ناقلة فوسفات الغلوكوزامين-1 وظيفية جزئيًا، وبالتالي، تكون الأعراض أخف مقارنة بالأشخاص المصابين بداء عديد السكاريد المخاطي الثاني. يعاني الأفراد المصابون من ظهور متأخر مع ظهور الأعراض بين 2 إلى 4 سنوات من العمر. تعتبر تصلب المفاصل ومتلازمة النفق الرسغي والألم في الوركين و/أو الكتفين واليدين و/أو الكاحلين والمشية المتمايلة، بالإضافة إلى تشوهات العمود الفقري من السمات الشائعة لـ MLIII. ومع ذلك، غالبًا ما تكون ملامح الوجه الخشنة وتأخر النمو ومشاكل القلب غائبة أو خفيفة. يظهر التحليل الكيميائي الحيوي عيوبًا في تعديل M6P للبروتينات، وهو ما لا يظهر في مرضى SEDKF.
خلل التنسج الهيكلي الوراثي هو مجموعة من الاضطرابات تتكون من أكثر من 700 نوع تتميز بالنمو غير الطبيعي أو تطور الغضروف والعظام. من بين هؤلاء اضطرابات SED التي تتشارك في العديد من الأعراض المتداخلة مع بعضها البعض. يجب أن يعتمد تشخيص SEDKF على الأعراض المميزة وتاريخ المريض والتقييم السريري والاختبارات المعملية ويتم تأكيده عن طريق تسلسل الجينوم بأكمله.
يمكن استخدام الأشعة السينية والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) والتصوير المقطعي المحوسب (CT) لفحص نظام العظام وتحديد تشوهات الفقرات المشاشية المميزة. يجب أن تثبت الاختبارات المعملية تعداد خلايا الدم الطبيعي، ووظائف الأعضاء الطبيعية بشكل عام وارتفاع إنزيمات الليزوزوم في البلازما. يؤكد الكشف عن المتغيرات في جين MBTPS1 عبر التسلسل الجينومي التشخيص.
لا توجد حاليًا علاجات تستهدف سبب SEDKF. يمكن علاج المرضى بعلاج الأعراض/الداعم.
