منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
الأمراض المرتبطة بـ USP7 هي اضطرابات وراثية نادرة ناتجة عن طفرات في جين USP7، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الأعراض العصبية والتنموية.
تشمل الأعراض الشائعة التأخر النمائي، والإعاقة الذهنية، واضطراب طيف التوحد، والنوبات، وتشوهات الدماغ، بالإضافة إلى مشاكل في التغذية والجهاز الهضمي.
يختلف التعبير السريري لهذه الأمراض بشكل كبير بين الأفراد، مما يجعل التشخيص والعلاج تحديًا.
يتطلب التدخل المبكر والعلاج الشامل من فريق متخصص تحسين نوعية حياة المرضى وعائلاتهم.
الفحص الجيني يلعب دوراً هاماً في التشخيص وتحديد المخاطر الوراثية.
الأمراض المرتبطة بـ USP7 هي حالات ناتجة عن تغييرات (طفرات) في جين ترميز البروتين يسمى USP7. تشمل الميزات السريرية لدى الأطفال المصابين تأخر النمو/الإعاقة الذهنية، واضطراب طيف التوحد، وزيادة انتشار الصرع، والتصوير بالرنين المغناطيسي غير الطبيعي للدماغ، وضعف الكلام/الحركة، مع كون بعض المرضى غير لفظيين تمامًا.
يُظهر الأفراد الذين يعانون من طفرات USP7 أيضًا زيادة في انتشار نقص التوتر الوليدي، ومشاكل التغذية، وتقلصات المفاصل، وقصور الغدد التناسلية. تشمل الميزات السريرية الإضافية مشاكل في العين مثل الحول، وقصر النظر، والرأرأة، وقصر القامة، وصعوبة زيادة الوزن. يعاني العديد من المرضى من مشاكل في الجهاز الهضمي، مثل الارتجاع/الارتجاع المعدي المريئي، والإمساك المزمن، أو الإسهال المزمن. من المهم ملاحظة أن الميزات السريرية (الطيف الظاهري) لطفرات USP7 لا تزال قيد الاكتشاف، وأن كل حالة فردية فريدة من نوعها. حاليًا، تم تحديد 25 فردًا في جميع أنحاء العالم مصابين بطفرات USP7.
تختلف أعراض وشدة الأمراض المرتبطة بـ USP7 من شخص لآخر. العديد من ميزات الاضطراب غير محددة وقد يتطور البعض الآخر ببطء بمرور الوقت أو قد يكون خفيًا. من المهم ملاحظة أن الأفراد المصابين قد لا يعانون من جميع الأعراض التي تمت مناقشتها أدناه. يجب على الأفراد المصابين التحدث إلى طبيبهم وفريقهم الطبي حول حالتهم الخاصة والأعراض المرتبطة بها والتشخيص العام. غالبًا ما يتطلب ذلك مدخلات من عالم الوراثة السريري أو المستشار الوراثي لتقديم أحدث المعلومات وأكثرها دقة حول الاضطراب ومناقشة خيارات الاختبارات الجينية أو خطط العلاج.
في البداية، قد يظهر على بعض الرضع المصابين (43٪) ضعف في قوة العضلات، يُعرف باسم نقص التوتر، مما قد يتسبب في شعور الطفل بأنه "مرن" عند حمله. يمكن أن يرتبط نقص التوتر بضعف القدرة على المص، مما قد يؤدي إلى صعوبات في التغذية (58٪) وصعوبة زيادة الوزن (36٪). قد يُظهر الرضع أيضًا تقلصات في المفاصل (27٪) وتشوهات في العين (61٪) مثل الحول (عدم محاذاة العينين)، وقصر النظر (قصر النظر)، أو الرأرأة (حركات العين اللاإرادية المتكررة).
بالإضافة إلى ذلك، قد يُظهر الأفراد قصور الغدد التناسلية (58٪) في مرحلة الرضاعة. يشير قصور الغدد التناسلية إلى عدم كفاية وظيفة الأعضاء التناسلية، الخصيتين عند الذكور والمبيضين عند الإناث. تفشل الأعضاء التناسلية لدى الأفراد المصابين في إنتاج كميات كافية من الهرمونات الجنسية، مما قد يؤدي إلى عدم تطور الأعضاء التناسلية. قد يظهر على الذكور المصابين قضيب صغير، وكيس صفن غير متطور، وخصيتين صغيرتين. قد لا تنزل الخصيتان إلى كيس الصفن وقت الولادة (الخصية المعلقة). قد تظهر على الإناث المصابات بظر صغير بشكل غير طبيعي أو شفرين صغيرين. يرتبط قصور الغدد التناسلية أيضًا بتأخر ظهور البلوغ، وعدم اكتمال النمو في سن البلوغ، والعقم.
تكون ملامح الوجه غير النمطية لدى الأفراد المصابين متغيرة وغير محددة بشكل عام، ولكن يمكن أن تشمل عيون غائرة، وحواجب مستقيمة، وطية علوية أعمق على الأذنين مع حافة مستقيمة في الجزء السفلي من الطية. يمكن أن تكون هذه الميزات ملحوظة بعد الولادة بوقت قصير أو قد تتطور ببطء بمرور الوقت. تشمل السمات الجسدية الشائعة الأخرى المشي مع ثني الركبتين قليلاً والقدم المسطحة.
مع تقدم الأفراد المصابين في العمر، تشمل الميزات السريرية الأكثر شيوعًا التأخر النمائي/الإعاقة الذهنية (94٪)، وغياب اللغة (25٪) أو ضعف الكلام (100٪)، واضطراب طيف التوحد (58٪)، بالإضافة إلى قصر القامة (33٪).
أكثر ميزات الجهاز الهضمي شيوعًا هو مرض الارتجاع المعدي المريئي (GERD)، والذي يحدث عندما لا تنغلق العضلة الموجودة في نهاية المريء بشكل صحيح، مما يسمح لحمض المعدة بالتدفق مرة أخرى إلى المريء ويسبب إحساسًا حارقًا. تشمل ميزات الجهاز الهضمي الشائعة الأخرى الإمساك المزمن (36٪) والإسهال المزمن (20٪).
يمكن أن تصاحب الأمراض المرتبطة بـ USP7 أيضًا ميزات عصبية، بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي غير الطبيعي للدماغ (90٪)، والنوبات (44٪)، والمشية غير الطبيعية (40٪).
نظرة عامة
تتكون أجسامنا من تريليونات الخلايا. داخل كل خلية توجد نواة تحتوي على هياكل على شكل X تسمى الكروموسومات. تتكون هذه الكروموسومات من خيوط ملتفة بإحكام من الحمض النووي، مادتنا الوراثية. تسمى أجزاء الحمض النووي التي توفر تعليمات للجسم لصنع البروتينات بالجينات. تلعب البروتينات دورًا حاسمًا في العديد من وظائف الجسم. عندما يحدث تغيير (طفرة) في الجين، قد يكون المنتج البروتيني معيبًا أو غير فعال أو غائبًا. اعتمادًا على وظائف البروتين المحدد، يمكن أن يؤثر ذلك على العديد من أجهزة الجسم، بما في ذلك الدماغ. الجين الذي يتم تغييره في المرضى الذين يعانون من أمراض مرتبطة بـ USP7 هو جين USP7، الموجود على الذراع القصير (p) للكروموسوم 16.
تحتوي خلايا جسم الإنسان عادةً على 46 كروموسومًا. تسمى أزواج الكروموسومات البشرية المرقمة من 1 إلى 22 بالكروموسومات الجسدية ويتم تحديد الكروموسومات الجنسية بـ X و Y. يمتلك الذكور كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد والإناث لديهن كروموسومان X. يحتوي كل كروموسوم على ذراع قصير يسمى "p" وذراع طويل يسمى "q". يتم تقسيم الكروموسومات أيضًا إلى العديد من النطاقات المرقمة. على سبيل المثال، يشير "الكروموسوم 11p13" إلى النطاق 13 على الذراع القصير للكروموسوم 11. تحدد النطاقات المرقمة موقع آلاف الجينات الموجودة على كل كروموسوم. الموقع المحدد لجين USP7 هو الكروموسوم 16p13.2.
نمط الوراثة
يتم تحديد معظم الأمراض الوراثية من خلال حالة نسختين من الجين، إحداهما موروثة من الأب والأخرى من الأم. نمط وراثة المرض الناجم عن طفرات USP7 هو جسمي سائد، مما يعني أن نسخة واحدة غير طبيعية فقط من الجين ضرورية للتسبب في المرض. الطفرات في USP7 إما حذف الجينات، مما يعني أن الجين بأكمله مفقود، أو طفرات نقطية، مما يعني أنه تم تغيير حرف واحد فقط في رمز الحمض النووي.
يمكن أن تكون الجينات غير الطبيعية موروثة من أحد الوالدين، أو يمكن أن تنتج عن طفرات جديدة، مما يعني أن الوالدين غير مصابين وأن الطفرة نشأت تلقائيًا أثناء تطور الحيوانات المنوية والبويضات للوالدين. تعتبر غالبية الحالات الموثقة لأمراض USP7 طفرات جديدة.
إذا كان والدا الطفل المصاب يفكران في إنجاب طفل آخر، فإن خطر التكرار في الأشقاء يعتمد على نوع الطفرة. إذا كان الطفل يعاني من طفرة جديدة، فإن خطر إصابة أحد الأشقاء أيضًا هو <3٪. إذا كانت طفرة الطفل موروثة من أحد الوالدين، فإن خطر إصابة أحد الأشقاء أيضًا بالطفرة هو 50٪.
الآلية الأساسية
يحتوي جين USP7 على تعليمات لإنتاج (ترميز) بروتين USP7، الذي يلعب دورًا في قمع الورم، والتحكم في عملية تحويل الحمض النووي إلى بروتين (تنظيم النسخ)، والاستجابة المناعية، وإعادة تدوير بروتين الإندوسوم. الإندوسومات هي حجرات داخل الخلايا تنقل الجزيئات مثل البروتينات. توجه الإندوسومات البروتينات في ثلاثة اتجاهات مختلفة: 1) نحو الهيكل الرقيق المحيط بسطح الخلية (غشاء الخلية) لإعادة التدوير، 2) إلى هيكل في الخلايا يسمى جهاز جولجي، الذي يساعد في تعديل وتعبئة البروتينات لمغادرة الخلية، أو 3) إلى هيكل يسمى الليزوزوم ليتم تكسيره (تحلله).
في بعض الأحيان، تجلب الإندوسومات عن طريق الخطأ البروتينات داخل الخلية التي من المفترض أن تبقى على سطح الخلية. عندما يحدث هذا، تحتاج الإندوسومات إلى توجيه هذه البروتينات مرة أخرى إلى غشاء الخلية لإعادة التدوير، وليس إلى الليزوزوم حيث سيتم تكسيرها. لكي تعود البروتينات إلى غشاء الخلية، يجب إضافة بروتين يسمى الأكتين إلى الإندوسوم. اتضح أن الأكتين يتم وضعه على الإندوسوم بواسطة هيكل يسمى WASH. لكي يعمل WASH، يجب تنشيطه بواسطة علامة بروتينية صغيرة تسمى ubiquitin. تتم إضافة Ubiquitin إلى WASH بواسطة هيكل يسمى معقد MUST، والذي يتكون من 3 بروتينات بما في ذلك بروتين USP7. (في الواقع، يرمز USP7 إلى بروتين محدد لـ ubiquitin 7). لجمعه كله معًا، USP7 هو أحد مكونات MUST، الذي يستخدم ubiquitin لتنشيط WASH، الذي يضيف الأكتين إلى الإندوسوم، والذي يعطي تعليمات للإندوسوم لإرسال البروتينات المهمة مرة أخرى إلى سطح الخلية حيث تنتمي. عندما يكون لجين USP7 طفرة، لا تعمل هذه العملية، وسيتم تغيير إعادة تدوير وتحلل البروتينات في الخلية، مما يتسبب في الأعراض التي تظهر في الأمراض المرتبطة بـ USP7.
ومن المثير للاهتمام، أن USP7 لديه في الواقع وظيفتان على WASH: ليس فقط أنه يعزز ubiquitination لـ WASH لتنشيطه (مما يساعد في النهاية على إعادة تدوير البروتينات مرة أخرى إلى الغشاء)، ولكنه أيضًا يزيل ubiquitin من WASH لتعطيله (مما سيؤدي إلى تحلل البروتينات في الليزوزوم). على الرغم من أن هاتين الوظيفتين تبدوان متعارضتين مع بعضهما البعض، إلا أن هذا الاكتشاف يشير إلى أن USP7 يساعد في التحكم الدقيق والضبط الدقيق لعملية إعادة تدوير البروتين.
الأمراض المرتبطة بـ USP7 هي اضطرابات نادرة للغاية تم وصفها في 25 عائلة فقط في جميع أنحاء العالم. إن حدوث وانتشار الاضطراب غير معروفين. من المحتمل أن الأشخاص الذين يعانون من هذه الاضطرابات لا يتم تشخيصهم أو يتم تشخيصهم بشكل خاطئ، مما يجعل من الصعب تحديد التردد الحقيقي في عامة السكان.
متلازمة برادر ويلي (PWS) ومتلازمة Schaaf-Yang (SYS) هما اضطرابان وراثيان آخران متعددان الأنظمة يتميزان بالإعاقة الذهنية ونقص التوتر وقصور الغدد التناسلية. تشترك الأمراض المرتبطة بـ USP7 و SYS أيضًا في زيادة انتشار التوحد؛ ومع ذلك، فإن انتشار تقلصات المفاصل أعلى في SYS منه في الأمراض المرتبطة بـ USP7. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن بعض العائلات قد وصفت فرط الشهية وعدم الشعور بالشبع لدى أطفالهم المصابين بأمراض مرتبطة بـ USP7، إلا أن الانتشار غير معروف وهذه الميزات ليست بارزة كما هو الحال في PWS الكلاسيكي. علاوة على ذلك، لا يبدو أن الأفراد المصابين بأمراض مرتبطة بـ USP7 يظهرون السمنة المرضية المقابلة الموجودة عادةً لدى أفراد PWS.
داخل منطقة PWS على الكروموسوم 15 يوجد جين MAGEL2. في بعض الأحيان، بدلاً من حذف منطقة PWS بأكملها، تكون المنطقة موجودة ولكن هناك طفرة في النسخة الأبوية من جين MAGEL2. هذا يسبب SYS.
يتم تشخيص طفرات USP7 من خلال تسلسل الإكسوم الكامل أو تسلسل USP7 أو تحليل المصفوفة الصبغية.
يمكن مقارنة دراسات تحليل المصفوفة الصبغية (CMA) بإجراء جرد للكتب في مكتبة - يتحقق هذا النوع من الاختبار من 200000 منطقة من المواد الصبغية لمعرفة ما إذا كانت هناك جينات إضافية أو مفقودة في جينوم الفرد (المجموعة الكاملة من الحمض النووي للشخص). يمكن لاختبار المصفوفة الصبغية أن يكتشف ما إذا كان جين USP7 بأكمله أو أجزاء من الجين مفقودة (محذوفة)، ولكن الأخطاء الإملائية داخل جين USP7 لن يتم اكتشافها.
يمكن مقارنة تسلسل الإكسوم الكامل (WES) بالتحقق من الأخطاء الإملائية في الكتب - يفحص هذا الاختبار 30000000 حرفًا من الحمض النووي الذي يشكل رمزنا الوراثي. على وجه التحديد، يبحث تسلسل الإكسوم الكامل عن تغييرات وراثية (طفرات) في جزء صغير من الجينوم البشري يسمى الإكسوم. في حين أن الجينوم البشري هو المجموعة الكاملة من الحمض النووي للشخص، بما في ذلك جميع جيناته، فإن الإكسوم هو الجزء من الجينوم الذي يحتوي على الأجزاء المشفرة من الجينات (الإكسونات) التي ترمز إلى الأحماض الأمينية المختلفة التي تشكل البروتينات الفردية. تتحمل هذه البروتينات مسؤوليات واسعة ومتنوعة في الجسم. ما يصل إلى 84٪ من الاضطرابات الوراثية تحدث بسبب تغيير أو تعديل في هذه الإكسونات المشفرة للجين. يمكن لتسلسل الإكسوم الكامل تحديد تشخيص اضطراب مرتبط بـ USP7 عن طريق الكشف عن طفرات الحمض النووي الصغيرة جدًا لحرف واحد (طفرات نقطية) في جين USP7.
يمكن لتسلسل USP7 وحده إجراء التشخيص، ولكن يبدو حاليًا أنه لا توجد مختبرات سريرية تقدم هذا الاختبار المحدد.
الاختبارات السريرية والعمل
بمجرد التشخيص، تشمل الاختبارات الموصى بها: 1. قياس IGF-1 و IGF-BP3 لفحص نقص هرمون النمو 2. تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ بعد 40 شهرًا من العمر لتقييم تشوهات المادة البيضاء 3. تقييم كامل من قبل أخصائي أمراض النطق واللغة 4. تقييم كامل للعلاج الطبيعي والمهني 5. اختبار معرفي وسلوكي رسمي من قبل طبيب نفسي مرخص للأطفال 6. اختبار انقطاع النفس أثناء النوم/دراسة النوم 7. اختبار EEG لاختبار النشاط الكهربائي غير الطبيعي الذي يمكن أن يسبب/يهيئ النوبات 8. استشارة مع أخصائي أمراض الجهاز الهضمي لأي مشاكل في الارتجاع أو القيء أو الإمساك/الإسهال المزمن 9. تقييم من قبل طبيب عيون الأطفال
العلاج
يتم توجيه العلاج نحو الأعراض المحددة التي تظهر في كل فرد. على الرغم من عدم توفر علاج لهذه الأمراض في الوقت الحاضر، إلا أن التدخل المبكر والصيانة للعلاج يمكن أن يحسنا بشكل كبير الصحة العامة ونوعية الحياة للأفراد المصابين وعائلاتهم. قد يتطلب العلاج جهودًا منسقة لفريق من المتخصصين. قد يحتاج علماء الوراثة السريريون وأطباء الأطفال وأخصائيو الغدد الصماء وأخصائيو علاج النطق وعلماء النفس وغيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية إلى تخطيط برنامج فعال لعلاج الطفل بشكل منهجي وشامل. قد تكون الاستشارة الوراثية مفيدة للأفراد المصابين وعائلاتهم لمناقشة الحالة بشكل أكبر وتقديم المعلومات وفحص مخاطر التكرار.
قد تختلف الإجراءات والتدخلات العلاجية المحددة، اعتمادًا على عوامل عديدة، مثل شدة المرض؛ وجود أو عدم وجود أعراض معينة؛ عمر الفرد وصحته العامة؛ و/أو عناصر أخرى. يجب أن تتخذ القرارات المتعلقة باستخدام أنظمة الأدوية المعينة و/أو العلاجات الأخرى من قبل الأطباء وغيرهم من أعضاء فريق الرعاية الصحية بالتشاور الوثيق مع العائلة بناءً على تفاصيل حالة المريض؛ مناقشة شاملة للفوائد والمخاطر المحتملة، بما في ذلك الآثار الجانبية المحتملة والتأثيرات طويلة المدى؛ تفضيل المريض؛ وعوامل أخرى مناسبة.
عند الرضع، يمكن استخدام حلمات خاصة أو تغذية أنبوبية لضمان التغذية الكافية. التغذية الأنبوبية هي إجراء يتم فيه تمرير أنبوب صغير ورقيق عبر الأنف والفم إلى المعدة لتغذية مولود جديد يعاني من صعوبات في التغذية مباشرة.
عند الذكور، قد يكون علاج قصور الغدد التناسلية إما بالتستوستيرون أو موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية مفيدًا خلال فترة الرضاعة، مما قد يزيد من حجم الأعضاء التناسلية أو يحفز نزول الخصية إلى كيس الصفن عند وجود الخصية المعلقة. على الرغم من أن الخصية المعلقة قد تختفي أحيانًا تلقائيًا أو بالعلاج الهرموني، إلا أن معظم الذكور قد يحتاجون إلى علاج جراحي.
قد يستفيد الأفراد أيضًا من علاج هرمون النمو (GH)، الذي يمكن أن يساعد في زيادة الطول وتحسين كتلة الجسم النحيل وتحسين نوعية الحياة في نهاية المطاف.
يستفيد الأطفال من التدخل المبكر لتقييم وعلاج المشكلات المتعلقة بالمهارات الحركية والإعاقة الذهنية وتطور النطق واللغة. قد يشمل التدخل المبكر العلاج الطبيعي والمهني والتعليم الخاص وعلاج النطق. يجب وضع خطة تعليمية فردية في بداية المدرسة. قد يكون العلاج السلوكي مفيدًا في إدارة السلوك الصعب.
يجب أن يخضع الأطفال لفحص العيون لتقييم تشوهات العين التي يحتمل أن تكون مرتبطة بالأمراض المرتبطة بـ USP7 مثل الحول وتقييم حدة البصر.
يمكن استبدال الهرمونات الجنسية في سن البلوغ لأنها يمكن أن تحفز نمو الخصائص الجنسية الثانوية وتحسين الصورة الذاتية. عند الذكور، كان استخدام هذا العلاج مثيرًا للجدل لأن استبدال التستوستيرون عن طريق الحقن الشهري قد يساهم في المشكلات السلوكية لدى الذكور؛ سيؤدي استخدام لصقة أو جل التستوستيرون إلى تجنب هذه المشكلة. قد يزيد العلاج ببدائل الهرمونات الجنسية من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية لدى الإناث، كما هو الحال في عامة السكان، ويجب أيضًا مراعاة مشكلات النظافة. يعد التثقيف الجنسي والنظر في وسائل منع الحمل أمرًا مهمًا، خاصة عند الإناث.
