منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة ووكر-فاربورغ هي اضطراب وراثي نادر يؤثر على تطور العضلات والدماغ والعينين، ويتميز بضمور العضلات الخلقي، وانعدام التلافيف، وتشوهات العين.
تشمل الأعراض ضعف العضلات، وتأخر النمو، والإعاقة الذهنية، وتشوهات العين.
الأسباب وراثية، وتنتقل كصفة متنحية.
يعتمد التشخيص على التقييم السريري والاختبارات الجينية.
لا يوجد علاج شاف، والعلاج يركز على إدارة الأعراض.
تحميل المقالة
متلازمة ووكر-فاربورغ (WWS) هي اضطراب وراثي نادر يؤثر على تطور العضلات والدماغ والعينين. تتميز WWS بما يلي: (1) ضمور العضلات الخلقي (تدهور تدريجي وضعف في العضلات الإرادية) (2) انعدام التلافيف (مظهر أملس لسطح الدماغ بسبب نقص نمط الطي الطبيعي) واستسقاء الرأس (تراكم السوائل في الدماغ)، غالبًا مع تشوهات في هياكل الدماغ الأخرى بما في ذلك المخيخ وجذع الدماغ و (3) تشوهات نمو مختلفة في العين. يمكن أن تختلف الأعراض المحددة والشدة بشكل كبير من شخص لآخر. يتم توريث WWS كحالة وراثية متنحية، مما يعني أن الفرد يرث نسختين غير طبيعيتين من الجين، واحدة من كل والد. ومع ذلك، لا يحدد الاختبار الجيني سببًا وراثيًا لدى جميع الأفراد الذين تم تشخيصهم بـ WWS.
تنتمي WWS إلى مجموعة من الاضطرابات المعروفة باسم ضمور العضلات الخلقي (CMD). CMD هو مصطلح عام لمجموعة تضم أكثر من 30 اضطرابًا عضليًا وراثيًا تسبب نقص التوتر (انخفاض قوة العضلات) والضمور (ضعف العضلات التدريجي) عند الولادة أو خلال فترة الرضاعة. تؤثر هذه الاضطرابات على عضلات مختلفة ولها أعمار مختلفة للبدء والشدة وأنماط الوراثة. يُعرف أحد الأنواع الفرعية المحددة من CMD باسم اعتلالات الديستروغليكان، والتي تحدث بسبب اضطرابات أو تغييرات (طفرات) في أحد الجينات المشاركة في تعديل بروتين يسمى α-ديستروغليكان الموصوف في قسم الأسباب أدناه. WWS هو أشد أنواع اعتلالات الديستروغليكان وغالبًا ما يؤدي إلى الوفاة في مرحلة الرضاعة، حيث لا يعيش معظم الأطفال بعد سن الثالثة.
الأعراض الرئيسية لـ WWS هي ضمور العضلات (تدهور تدريجي وضعف في العضلات الإرادية) وتشوهات الدماغ والعينين. أعراض WWS خلقية (موجودة عند الولادة)، ويمكن اكتشاف بعض تشوهات الدماغ عن طريق الموجات فوق الصوتية قبل الولادة و/أو التصوير بالرنين المغناطيسي للجنين في المراحل المتأخرة من الحمل.
يعاني الأفراد المصابون بـ WWS من ضمور العضلات الخلقي، أو ضعف وفقدان العضلات عند الولادة. يتسبب ضمور العضلات في إصابة الرضع المصابين بنقص التوتر الشديد (انخفاض قوة العضلات) وضعف العضلات والضمور (الضمور) الذي يزداد سوءًا بمرور الوقت. يصاب بعض الأفراد المصابين بالتقلصات (المفاصل الثابتة بشكل غير طبيعي) التي تحدث عندما يؤدي سماكة وتقصير الأنسجة، مثل الألياف العضلية، إلى تشويه وتقييد حركة المنطقة المصابة.
تؤدي التشوهات المشتركة في الدماغ والعضلات إلى تأخيرات كبيرة في الوصول إلى مراحل النمو (مثل الجلوس والتقاط الأشياء والزحف والتحدث) ويمكن أن تكون شديدة لدرجة أنها تسبب صعوبات في التنفس والبلع. يُظهر الأطفال المولودون مصابين بـ WWS إعاقة ذهنية وغالبًا ما يعانون من نوبات صرع.
تختلف تشوهات العين المرتبطة بـ WWS اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر ويمكن أن تشمل أيًا مما يلي: صغر العين (عيون صغيرة بشكل غير طبيعي)، نقص تنسج العصب البصري (غياب أو عدم تطور الأعصاب البصرية)، خلل التنسج الشبكي (تشوه الشبكية الذي قد يتسبب في انفصال الشبكية) وتشوهات في الفضاء المملوء بالسوائل داخل العينين خلف القرنية وأمام القزحية. يمكن أن تشمل أعراض العين الإضافية إعتام عدسة العين، والورم (شق أو فقدان نسيج الشبكية أو القزحية)، وجحوظ العين (عيون كبيرة وبارزة) أو الجلوكوما (زيادة الضغط داخل العين). تؤدي معظم هذه التشوهات إلى عمى جزئي أو كلي.
في بعض الأحيان، يمكن أن تظهر أعراض إضافية في أجهزة الجسم المختلفة أيضًا. في بعض الأطفال المصابين، يمكن أن تحدث تشوهات في الجهاز البولي التناسلي، مما يتسبب في انسداد المسالك البولية وتوسع حوض الكلى (استسقاء الكلية) أو فشل الخصيتين في النزول إلى كيس الصفن لدى الذكور (الخصية المعلقة). يعاني بعض الأطفال المصابين من ميزات أخرى، مثل الأذنين المنخفضتين أو البارزتين، أو الشفة المشقوقة أو الحنك المشقوق أو نقص تنسج القوقعة (تشوه الأذن الداخلية).
تحدث WWS بسبب خلل في عمل الجينات أو عدم عملها والتي تعتبر مهمة في نمو العضلات والدماغ والعين. يتم توريثه بطريقة وراثية متنحية ويحدث في الفرد الذي يرث نسختين غير طبيعيتين من الجين، واحدة من كل والد. الفرد الذي لديه نسخة تعمل بشكل طبيعي من الجين ونسخة واحدة لا تعمل من الجين هو حامل لـ WWS ولكن عادة لا تظهر عليه أي أعراض. خطر انتقال الجين غير الطبيعي أو غير العامل لطفلين معًا من الوالدين الحاملين وبالتالي إنجاب طفل مصاب هو 25٪، أو 1 من 4، مع كل حمل. خطر إنجاب هؤلاء الوالدين لطفل حامل فقط (غير مصاب) هو 50٪، أو 1 من 2، مع كل حمل. فرصتهم في إنجاب طفل لديه نسختان تعملان بشكل طبيعي من الجين (غير مصاب وليس حاملًا) هي 25٪، 1 من 4، مع كل حمل. هذه المخاطر هي نفسها بالنسبة للنسل الذكور والإناث.
تحدث WWS عندما لا تعمل بشكل صحيح بعض الجينات المشاركة في تطوير ووظيفة العضلات والدماغ والعينين. هذه الجينات المرتبطة بـ WWS مطلوبة لصنع البروتينات المشاركة في عملية تعرف باسم الجليكوزيل، وهي إضافة جزيئات السكر إلى البروتينات الأخرى حتى تتمكن من العمل بشكل صحيح. الجينات المشاركة في WWS مطلوبة للجليكوزيل المناسب لبروتين يسمى α-ديستروغليكان، كما هو موضح في المقدمة. يعمل α-ديستروغليكان بشكل طبيعي على تثبيت الخلايا العضلية والمساعدة في هجرة الخلايا العصبية في الدماغ أثناء النمو. عندما تكون هذه الجينات المرتبطة بـ WWS غير قادرة على صنع البروتينات التي تقوم عادةً بتشكيل α-ديستروغليكان، فقد يؤدي ذلك إلى مشاكل في نمو العضلات والدماغ والعينين التي تظهر في الأفراد المصابين بـ WWS واعتلالات الديستروغليكان ذات الصلة.
تم ربط WWS بما لا يقل عن 14 جينًا مختلفًا مسؤولة عن صنع البروتينات المشاركة في عملية الجليكوزيل الموصوفة أعلاه. فيما يلي الجينات التي تم تحديدها حتى الآن والبروتينات التي تنتجها، مرتبة أبجديًا.
• B3GALNT2: بروتين بيتا-1،3-N-أستيل جالاكتوسامينيل ترانسفيراز 2
• B4GAT1 أو B3GNT1: بروتين بيتا-1،4-جلوكورونيل ترانسفيراز 1
• DAG1: بروتين سكري مرتبط بالديستروفين 1
• FKRP: بروتين مرتبط بالفوكوتين
• FKTN: بروتين فوكوتين*
• GMPPB: بروتين GDP-مانوز بيروفوسفوريلاز B
• ISPD: بروتين يحتوي على مجال إيزوبرينويد سينثيز
• LARGE: بروتين يشبه أسيتيل جلوكوزامينيل ترانسفيراز
• POMT1: بروتين O-مانوزيل ترانسفيراز 1
• POMT2: بروتين O-مانوزيل ترانسفيراز 2
• POMGNT1: بروتين O-مانوز بيتا-1،2-N-أسيتيل جلوكوزامينيل ترانسفيراز
• POMGNT2 أو GTDC2: بروتين O-مانوز بيتا-1،4-N-أسيتيل جلوكوزامينيل ترانسفيراز 2
• POMK أو SGK196: بروتين-O-مانوز كيناز
• TMEM5: بروتين عبر الغشاء 5
*ترتبط طفرات FKTN بالعديد من الحالات الأخرى.
أدت التطورات الحديثة في البحث والاختبارات الجينية، مثل تسلسل الجينوم الكامل والإكسوم الكامل، إلى تحديد أن هذه الجينات مرتبطة بـ WWS. أدى اكتشاف هذه الجينات وتوصيف الأعراض التي تسببها عندما لا تعمل بشكل صحيح إلى إظهار التباين في العرض السريري لـ WWS لدى الأفراد المصابين. على الرغم من أن الجينات الـ 14 المذكورة أعلاه قد تم تحديدها كأسباب لـ WWS، إلا أنها تفسر نصف حالات WWS المعروفة فقط، ويمكن أن تتسبب التغييرات في كل هذه الجينات أيضًا في أشكال أقل حدة من ضمور العضلات. لهذا السبب، قد لا يتمكن الاختبار الجيني من تحديد سبب وراثي لـ WWS في كل فرد أو عائلة. من المحتمل أيضًا اكتشاف المزيد من الجينات المرتبطة بـ WWS والحالات ذات الصلة في المستقبل، مما قد يؤدي إلى مزيد من التباين في نطاق WWS.
تم الإبلاغ عن WWS في جميع أنحاء العالم ويصيب الذكور والإناث بأعداد متساوية. نسبة الإصابة غير معروفة ولكنها تقدر بحوالي 1 في 100000.
يمكن رؤية انعدام التلافيف من النوع الثاني بمفرده، دون ضمور العضلات، ولكن أسبابه الوراثية غير معروفة في هذه الحالات. من غير الواضح ما إذا كان انعدام التلافيف المعزول من النوع الثاني مرتبطًا بـ WWS. يبدو أن انعدام التلافيف من النوع الأول حالة متميزة وموصوفة تحت مصطلح "انعدام التلافيف" في قاعدة بيانات الأمراض النادرة.
يعتمد تشخيص WWS على تحديد السمات المميزة والتقييم السريري الشامل ومجموعة متنوعة من الاختبارات المتخصصة. يمكن تأكيد التشخيص من خلال الاختبارات الجينية الجزيئية.
يمكن الاشتباه في التشخيص عن طريق الموجات فوق الصوتية الروتينية و/أو التصوير بالرنين المغناطيسي للجنين خلال المراحل المتأخرة من الحمل وتأكيده عند الولادة أو بعدها بوقت قصير. خلال فترة الحمل، يمكن أن يشير التصوير إلى WWS عندما يكون هناك انعدام التلافيف من النوع الثاني (دماغ أملس) وتشوهات في المخيخ وتغيرات مبكرة أخرى في الدماغ والعين.
هناك حاجة إلى اختبارات إضافية بعد الولادة بوقت قصير لتحديد التشخيص السريري لـ WWS. يمكن إجراء تحديد نتائج الدماغ عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، والذي يوفر صورًا تفصيلية للدماغ. ومع ذلك، يمكن أيضًا اكتشاف البطينات المتضخمة التي غالبًا ما تصاحب تشخيص WWS عن طريق الموجات فوق الصوتية والتصوير المقطعي المحوسب (CT) للرأس. قد تكون هناك حاجة إلى خزعة (إزالة جراحية وفحص مجهري) لأنسجة العضلات المصابة للكشف عن التغيرات المميزة في الألياف العضلية. يتم أيضًا إجراء فحص دم لمستويات الكرياتين كيناز (CK) بشكل شائع، حيث يتم استخدام قياس CK للكشف عن تلف العضلات. يمكن أن يؤكد الكشف عن مستويات CK المرتفعة أن العضلات تالفة أو ملتهبة ولكنه لا يمكن أن يؤكد تشخيص WWS على وجه التحديد. يمكن أن يكشف فحص العين الدقيق أيضًا عن نتائج العين المميزة لـ WWS الموصوفة في قسم العلامات والأعراض.
يمكن إجراء الاختبارات الجينية الجزيئية لتحديد طفرات جينية معينة ويمكن استخدامها لتأكيد التشخيص السريري لـ WWS. يحدث التأكيد الجيني عند تحديد طفرتين في جين معروف بأنه مرتبط بـ WWS. إذا كان الفرد من أصل يهودي أشكنازي، فيمكن اختبار جين FKTN أولاً لأنه توجد طفرة معينة في هذا الجين شائعة داخل هذا المجتمع. ومع ذلك، سيكون الاختبار الجيني الأكثر شمولاً هو الأكثر فائدة لأنه يوجد تداخل كبير في الأعراض التي تسببها الطفرات في الجينات الـ 14 المرتبطة بـ WWS. من الممكن اختبار جميع الجينات المعروفة بأنها مرتبطة بـ WWS أو ضمور العضلات الخلقي (CMD) في نفس الوقت باستخدام اختبار لوحة جينات متعددة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن إجراء تسلسل الإكسوم للنظر إلى جميع الجينات المعروفة بأنها تقدم تعليمات لصنع البروتينات. لكل اختبار فوائد وقيود يجب مناقشتها مع مستشار وراثي.
تفسر الجينات الـ 14 التي تم تحديدها على أنها تسبب WWS حوالي نصف جميع حالات WWS المعروفة فقط. لذلك، قد يعود الاختبار الجيني سلبيًا، ولا يزال بإمكان الفرد الحصول على تشخيص سريري لـ WWS. في هؤلاء المرضى، يمكن التفكير في إجراء اختبارات جينية إضافية بشكل دوري بمرور الوقت لتضمين الجينات التي تم تحديدها حديثًا والمرتبطة بـ WWS.
يمكن أن تساعد الاستشارة الوراثية العائلات على فهم الوراثة المتنحية، والحالة الحالية والمتغيرة باستمرار للاختبارات الجينية لـ WWS، وماذا تعني نتائج الاختبارات الجينية وتأثير هذه المعلومات على أفراد العائلة. قد يكون الدعم النفسي والاجتماعي مفيدًا أيضًا لجميع أفراد الأسرة.
لا يوجد علاج لـ WWS في هذا الوقت ويتم تخصيص العلاج بناءً على أعراض معينة. قد تتطلب الإدارة الطبية جهودًا منسقة لفريق من المتخصصين بما في ذلك أطباء الأطفال وعلماء الوراثة / المستشارون الوراثيون وجراحو العظام وأطباء الأعصاب وأطباء العيون وغيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية لتخطيط علاج الطفل المصاب بشكل منهجي وشامل.
قد تشمل العلاجات أدوية مضادة للنوبات وجراحة لعلاج استسقاء الرأس، مثل وضع تحويلات لتصريف السائل النخاعي الزائد وتقليل الضغط في الدماغ، والعلاج الطبيعي لتحسين قوة العضلات ومنع التقلصات. قد يحتاج بعض الأطفال إلى أنبوب معدي للمساعدة في التغذية. قد تكون العلاجات العرضية والداعمة الأخرى ضرورية أيضًا. نظرًا لتشوهات الدماغ والعضلات الشديدة، ينخفض متوسط العمر المتوقع حيث لا يعيش جميع الأطفال المصابين تقريبًا بعد سن الثالثة.
