منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
الاضطرابات النادرة المرتبطة بـ ZC4H2 (ZARD) هي حالة وراثية نادرة للغاية تؤثر على الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. تسببها تغييرات ضارة في جين ZC4H2، مما يؤدي إلى مجموعة واسعة من الأعراض السريرية التي تختلف بين الأفراد. تشمل الأعراض الشائعة تشوهات المفاصل، وضعف العضلات، وتأخر النمو، مع عدم وجود علاج فعال حاليًا، والتركيز على الرعاية الداعمة. التشخيص يعتمد على التقييم السريري والاختبارات الجينية لتأكيد وجود الطفرات في جين ZC4H2. الاستشارة الوراثية ضرورية لتقييم المخاطر وتخطيط العلاج.
ملخص: الاضطرابات النادرة المرتبطة بـ ZC4H2 هي حالة وراثية نادرة تؤثر على الجهاز العصبي وتتطلب رعاية داعمة.
تحميل المقالة
الاضطرابات النادرة المرتبطة بـ ZC4H2 (ZARD) هي حالة وراثية نادرة للغاية تؤثر على الجهاز العصبي المركزي والمحيطي، وتنتج عن تغييرات ضارة (متغيرات مسببة للأمراض) في جين ZC4H2. يقع ZC4H2 على الكروموسوم X ويشفر بروتين ZC4H2 (الذي يحتوي على نوع الزنك C4H2)، وهو ضروري للتطور الطبيعي. يمكن أن تظهر ZARD في مجموعة واسعة من الشدة السريرية. يمكن أن تختلف العروض السريرية للأفراد المصابين الذين يحملون نفس المتغير الممرض لجين ZC4H2 داخل العائلات وبين العائلات. يمكن أن يصاب الذكور والإناث.
تم وصف العديد من الحالات المرتبطة بمتغيرات مسببة للأمراض في جين ZC4H2. يُعتقد الآن أن هذه الحالات تندرج ضمن نطاق ZARD. يجب عدم استخدام هذه التسميات المستخدمة سابقًا والتي تصف مجموعات محدودة من الحالات الفردية أو الخاصة بالعائلة، وتقدم أوصافًا جزئية للحالة. وتشمل هذه الحالات ما يلي:
• متلازمة Wieacker-Wolff، WRWF
• متلازمة Miles-Carpenter
• نقص ZC4H2
• متلازمة Wieacker
• تقلصات القدمين، ضمور العضلات والرنح الحركي للعين
• تعذر الأداء، الحركي للعين مع تقلصات خلقية وضمور العضلات
• متلازمة Miles-Carpenter المرتبطة بـ X للتخلف العقلي؛ MCS
• التخلف العقلي، المرتبط بـ X، المتلازمي; MRXS4
• التخلف العقلي، المرتبط بـ X مع تقلصات خلقية وأقواس طرف الإصبع المنخفضة
• متلازمة Wieacker-Wolff، مقيدة للإناث; WRWFFR
يمكن أن يعاني المرضى المصابون بـ ZARD من إعاقات ومشاكل صحية متعددة. يمكن أن تشمل هذه الحالات مشاكل في العظام والعضلات الهيكلية وحالات عصبية/عضلية عصبية. تشمل الميزات السريرية الأكثر شيوعًا ما يلي:
• تقفعات مفصلية خلقية متعددة (تقلصات متعددة في المفاصل قبل الولادة تشمل منطقتين مختلفتين على الأقل من الجسم؛ وأحيانًا تحدث بسبب انخفاض حركة الجنين)
• تشوهات المفاصل والأنسجة الرخوة غالبًا ما يتم التعبير عنها على شكل تقلصات
• تشوهات اليد والقدم
• تشوهات الورك
• ضمور عضلي
• هشاشة العظام (عظام ضعيفة)
• الجنف (انحناء جانبي للعمود الفقري)
• ضعف تخطيط الحركة، معمم أو موضعي
• ضعف القدرة على الحركة
• تباين قوة العضلات
• صعوبة الأكل والتنفس
• اضطرابات النطق غالبًا ما تشمل تعذر النطق الذي يمكن أن يجعل من الصعب على الطفل ربط المقاطع والكلمات والعبارات
• الرنح الحركي للعين (حركات غير طبيعية للعين)
• النوبات
• الحبل النخاعي المقيد (الحبل الشوكي متصل بالأنسجة المحيطة في العمود الفقري)
• التوحد
• تأخر النمو الشامل (وقت أطول للطفل للوصول إلى مراحل النمو)
• إعاقات ذهنية
• صعوبات التعلم
يمكن أن يعاني الفرد المصاب من النطاق الكامل للأعراض أو بعضها فقط.
يمكن أن تُظهر صور الرنين المغناطيسي للدماغ والعمود الفقري ضمورًا متغيرًا وعالميًا في الدماغ، وتأخرًا في النخاعين في الجهاز العصبي المركزي، وشذوذًا في المادة البيضاء حول البطينات، وشذوذًا في الجسم الثفني، والتفافًا غير طبيعي للقشرة، وتضخم البطينات، والحبل النخاعي المقيد، وتموه النخاع.
هناك بعض السمات السريرية الخاصة بالجنس مثل السمات السريرية المرتبطة بالقلب والأوعية الدموية (القلب والأوعية الدموية)، وقصور الغدد التناسلية (انخفاض هرمون التستوستيرون) ونقص السكر في الدم (انخفاض نسبة السكر في الدم) التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن فقط في الذكور المصابين.
يمكن أن يكون التقفعات المفصلية الخلقية المتعددة (AMC) والضمور العضلي، اللذان يُلاحظان في معظم الذكور والإناث المصابين، نتيجة ثانوية محتملة لانخفاض حركة الجنين. مثل الأفراد المصابين بأنواع أخرى من التقفعات المفصلية الخلقية المتعددة الذين يصابون بتقلصات المفاصل أثناء الحمل، يمكن تحديد حركة الجنين غير الطبيعية أثناء الحمل باستخدام الموجات فوق الصوتية في الوقت الفعلي قبل الولادة. ومع ذلك، يمكن أن يحدث AMC وحركات الجنين غير الطبيعية في وقت متأخر من الحمل، وبالتالي يمكن بسهولة تفويت الاشتباه في التشخيص.
لا يوجد حاليًا أي دليل على وجود أي طبيعة تقدمية أو تراجعية في الحالة. لم يتم تحديد متوسط العمر المتوقع حتى الآن.
تحدث ZARD بسبب تغييرات ضارة في جين ZC4H2 المرتبط بالكروموسوم X. يمكن أن يصاب الذكور والإناث. يمكن أن تكون متغيرات جين ZC4H2 موروثة أو تحدث تلقائيًا، مما يعني أنه لا يوجد تاريخ عائلي للاضطراب (طفرة جديدة).
يمتلك الذكور كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. إذا كان لدى الذكر متغير ممرض لجين ZC4H2 (موروث من والدته أو طفرة جديدة)، فسوف يصاب بالمرض.
في حالات نادرة جدًا، قد يكون لدى الذكور الأصحاء فسيفساء جسدية/جرثومية لمتغير ممرض لجين ZC4H2. سوف ينقلون هذا المتغير إلى جميع بناتهم، اللاتي سيكونن حاملات للمرض. لا يمكن للذكور نقل متغير جين ZC4H2 إلى أبنائهم لأنهم دائمًا ما ينقلون كروموسوم Y الخاص بهم بدلاً من كروموسوم X إلى النسل الذكور.
تمتلك الإناث اثنين من الكروموسومات X ولكن يتم إسكات العديد من الجينات الموجودة في أحد الكروموسومات X لتصحيح عدم توازن الجرعة من خلال عملية تسمى تعطيل الكروموسوم X. ZC4H2 هو أحد هذه الجينات العديدة التي يتم إسكاتها من خلال هذه العملية (تخضع لتعطيل الكروموسوم X). أشارت النتائج التي تم الحصول عليها حتى الآن عن طريق إجراء دراسات تعطيل الكروموسوم X في الدم والخلايا الليفية الجلدية للإناث الحاملات للمرض إلى أن حالة تعطيل الكروموسوم X لا تتنبأ بالنتيجة السريرية.
يمكن أن تكون متغيرات جين ZC4H2 موروثة من الأم السليمة أو المصابة بشكل خفيف والتي تحمل المتغير على أحد الكروموسومات X الخاصة بها. لدى الإناث الحاملات للمرض فرصة بنسبة 25٪ مع كل حمل لنقل متغير ZC4H2 إلى الابنة، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابنة غير حاملة للمرض، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابن مصاب بـ ZARD، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابن غير مصاب.
قد تكون الإناث اللاتي لديهن متغير جين ZC4H2 موروثًا من الأم غير مصابات أو مصابات بشكل خفيف. في المقابل، يمكن للإناث اللاتي يحملن متغير ZC4H2 ممرضًا جديدًا أن يقدمن تعبيرًا سريريًا شديد التباين يتراوح من خفيف إلى شديد.
في حالات نادرة جدًا، يمكن للإناث الأصحاء اللاتي يحملن متغير ZC4H2 في عدد صغير من الخلايا الجسدية والخلايا الجرثومية (فسيفساء تناسلية) نقل المتغير إلى أطفالهن.
يتم التعبير عن جين ZC4H2 في جميع الأنسجة البشرية. الفهم لوظائف جين ZC4H2 ووظائف بروتين ZC4H2 المقابل له محدود حاليًا. لا يوجد حاليًا أي دليل على وجود علاقة واضحة بين الشذوذ الجيني والسمات السريرية.
يشمل نطاق تشوهات جين ZC4H2 متغيرات جديدة (لم يتم الإبلاغ عنها من قبل) ومتكررة (موجودة في عائلتين غير مرتبطتين على الأقل) موروثة في الغالب والتي تسبب تبادل حمض أميني واحد في بروتين ZC4H2 في الذكور المصابين، وحذف طفرة جديدة، وتوصيل، وتحويل الإطار، وهراء وحذف ZC4H2 جزئي على أحد الكروموسومات X في الإناث الحاملات للمرض ومن المتوقع أن تكون أليلات فقدان الوظيفة في الإناث المصابات مما يشير إلى أن قصور ZC4H2 هو الآلية المرضية الأكثر ترجيحًا التي تؤدي إلى النمط الظاهري السريري في الإناث.
حتى الآن، تتجمع متغيرات الإحساس الخاطئ في الإكسون الأخير من جين ZC4H2، الذي يشفر مجال إصبع الزنك والجزء C الطرفي من البروتين.
كشف تحليل النمط التعبيري في الجسم الحي لجين Zc4h2 للفأر أثناء التطور العصبي في مناطق مختلفة من الدماغ والحبل الشوكي لمراحل نمو مختلفة أنه في جميع مناطق الدماغ التي تم فحصها، كان التعبير عن جين Zc4h2 هو الأعلى خلال التطور الجنيني وانخفض بعد الولادة، مما يشير إلى وظيفة مهمة أثناء تطور دماغ الفأر.
في أسماك الزرد، يتم التعبير عن zc4h2 بشكل أساسي في خلايا الدماغ التي تسمى "الخلايا قليلة التغصن الميالينية"، مع انخفاض في التعبير عندما تنضج هذه الخلايا إلى نوع آخر من خلايا الدماغ. قد يشير هذا إلى وظيفة ZC4H2 في التغليف المياليني - والتي لم تتم دراستها حتى الآن.
يُعتقد أن بروتين ZC4H2 يلعب دورًا مهمًا في تطور الجهاز العصبي خلال المراحل المبكرة من التطور البشري، وخاصة من خلال تطور الوصلات العصبية العضلية، وتمايز الخلايا العصبية الحركية في الحبل الشوكي وتكوين الأنبوب العصبي.
تم تحديد متغيرات جين ZC4H2 الضارة في العديد من المجموعات العرقية، حيث يتأثر كل من الذكور والإناث الذين يظهرون مجموعة واسعة من الشدة.
حتى الآن، هناك أقل من 250 مريضًا تم تشخيصهم بـ ZARD في جميع أنحاء العالم. حوالي 30٪ من الذكور و 70٪ من الإناث.
هناك العديد من الأمراض الوراثية التي قد تتميز بأعراض مماثلة أو متداخلة لتلك التي قد تحدث مع ZARD بدرجات متفاوتة من الشدة السريرية، بما في ذلك التقفعات المفصلية الخلقية المتعددة، وتشوهات اليد والقدم مثل القدم الحنفاء و/أو اعوجاج الأصابع.
التشخيص التفريقي الوراثي السريري في الذكور:
متلازمة Pettigrewالاعتلال الدماغي التنموي والصرعي
متلازمة إعاقة ذهنية مرتبطة بـ X ألفا ثلاسيميا
متلازمة FG
متلازمة MEHMO
متلازمة الأوروغواي الوجهية القلبية العضلية الهيكلية
اضطراب النمو الفكري، مرتبط بـ X، نوع تيرنر
اعتلال عضلي أنبوبي، مرتبط بـ X
متلازمة Renpenning
متلازمة TARP
اضطراب النمو الفكري، مرتبط بـ X، متلازمي، نوع Christianson
متلازمة Allan-Herndon-Dudley
متلازمة Abruzzo-Erickson
ضمور العضلات الشوكي، مرتبط بـ X2، الرضع
يمكن النظر في تشخيص ZARD بناءً على تقييم سريري شامل، وتاريخ مفصل للمريض والعائلة، وتحديد النتائج المميزة. يتوفر الاختبار الجيني الجزيئي لمتغيرات جين ZC4H2 (تسلسل الجينات، وتسلسل الجيل التالي للوحة وتحليل المصفوفات الدقيقة) لتأكيد التشخيص.
يتم إثبات تشخيص ZARD في ذكر لديه نتائج موحية ومتغير ممرض جديد أو موروث في جين ZC4H2 تم تحديده عن طريق الاختبار الجيني الجزيئي.
عادةً ما يتم إثبات تشخيص ZARD في أنثى لديها نتائج موحية ومتغير ممرض جديد أو موروث في ZC4H2 تم تحديده عن طريق الاختبار الجيني الجزيئي.
لا يؤدي تحديد متغير ZC4H2 في ذكر أو أنثى تم تفسيره على أنه متغير ذي أهمية سريرية غير مؤكدة (VUS) إلى إثبات التشخيص أو استبعاد تشخيص ZARD.
إذا لم يتم تحديد متغير جين ZC4H2، فيمكن اقتراح الاختبار الجيني الجزيئي للجينات المرتبطة بحالات مماثلة.
لا يوجد حاليًا علاج أو علاج فعال لهذه الحالة النادرة للغاية. تتكون العلاجات الحالية بشكل أساسي من علاجات داعمة مختلفة وتدخلات طبية عند الضرورة. ومع ذلك، هناك ارتباط ملحوظ بين التدخلات العلاجية والداعمة المبكرة (العلاج قبل اللفظي والكلامي بالإضافة إلى العلاج الطبيعي) والنتائج الإيجابية قصيرة وطويلة الأجل.
قد تكون الجراحة ضرورية لعلاج التشوهات الخلقية أو الهيكلية المحددة المرتبطة بـ ZARD.
يوصى بالاستشارة الوراثية للأفراد المصابين وعائلاتهم لتوضيح الخصائص الوراثية والسريرية، والميراث ومخاطر تكرار الحالة في عائلاتهم.
