منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
الاضطرابات النادرة المرتبطة بـ ZC4H2 (ZARD) هي مجموعة من الأمراض فائقة الندرة تؤثر على الجهاز العصبي المركزي والمحيطي، وتسببها تغييرات في جين ZC4H2. تتجلى هذه الاضطرابات في مجموعة متنوعة من العلامات والأعراض، بما في ذلك مشاكل النمو الحركي، وتشوهات الهيكل العظمي، والإعاقات الذهنية. يمكن أن يساعد التشخيص المبكر والعلاج الداعم في تحسين نوعية حياة المرضى وعائلاتهم. الفهم الأفضل للآليات الجينية الكامنة وراء هذه الاضطرابات أمر بالغ الأهمية لتطوير علاجات فعالة.
تحميل المقالة
الاضطرابات النادرة المرتبطة بـ ZC4H2 (ZARD) هي مجموعة من الأمراض فائقة الندرة التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (الدماغ والحبل الشوكي) والمحيطي (الذي يتكون من الأعصاب المتفرعة من الحبل الشوكي والتي تمتد إلى جميع أجزاء الجسم) الناجمة عن تغييرات (طفرات أو متغيرات مسببة للأمراض) في جين ZC4H2.
يقع جين ZC4H2 على الكروموسوم X ويشفر بروتين ZC4H2، وهو ضروري للتطور الطبيعي. العلامات والأعراض لدى الأشخاص المصابين الذين يحملون نفس طفرة جين ZC4H2 متنوعة للغاية ويمكن أن تختلف حتى داخل العائلات وبين العائلات.[1][2][3]
تم وصف العديد من الحالات المرتبطة بمتغيرات مسببة للأمراض في جين ZC4H2.[2][4][5] يُعتقد الآن أن هذه الحالات مضمنة في نطاق ZARD.[1] يُقترح أن الأسماء المستخدمة سابقًا، والتي تقدم فقط أوصافًا جزئية لهذه الحالة، يجب ألا تستخدم بعد الآن وأن التشخيص والاسم الصحيح هو ZARD. وتشمل هذه:[1][2][3][4]
• متلازمة وياكر- وولف، WRWF
• متلازمة مايلز- كاربنتر
• نقص ZC4H2
• متلازمة وياكر
• تقلصات القدمين، ضمور العضلات، والرنح الحركي للعين
• الرنح، الحركي للعين مع تقلصات خلقية وضمور العضلات
• متلازمة التخلف العقلي المرتبط بالكروموسوم X من مايلز- كاربنتر؛ MCS
• الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X، المتلازمة 4؛ MRXS4
• الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X مع تقلصات خلقية وأقواس منخفضة في أطراف الأصابع
• متلازمة وياكر- وولف، مقصورة على النساء؛ WRWFFR
• متلازمة الإعاقة الذهنية-تأخر النمو-التقلصات
قد يعاني الأشخاص المصابون بـ ZARD من إعاقات متعددة ومشاكل صحية. تشمل العلامات والأعراض الأكثر شيوعًا ما يلي:
• تقلصات مفصلية متعددة، موجودة منذ ما قبل الولادة وتؤثر على منطقتين مختلفتين على الأقل من الجسم، وأحيانًا بسبب انخفاض حركة الجنين (تعدد المفاصل الخلقي)
• تشوهات اليدين والقدمين
• تشوهات الورك
• ضمور (هزال) العضلات
• هشاشة العظام (عظام ضعيفة)
• انحناء جانبي غير طبيعي للعمود الفقري (الجنف)
• اضطرابات حركية، معممة أو موضعية
• مشاكل في الحركة
• تباين قوة العضلات
• صعوبة في الأكل والتنفس
• اضطرابات في الكلام غالبًا ما تتضمن تعذر النطق الذي قد يجعل من الصعب على الطفل ربط المقاطع والكلمات والعبارات
• الرنح الحركي للعين (حركات غير طبيعية للعينين)
• تشنجات
• الحبل الشوكي المقيد (الحبل الشوكي المرتبط بالأنسجة المحيطة في العمود الفقري)
• التوحد
• تأخر النمو العالمي (المزيد من الوقت ليحقق الطفل مراحل النمو)
• إعاقات ذهنية
• صعوبات في التعلم.
قد يعاني الشخص المصاب بـ ZARD من جميع العلامات والأعراض أو بعضها فقط.[1][2][3][4][6][7]
قد تُظهر صور الرنين المغناطيسي للدماغ والحبل الشوكي ضمورًا (تلفًا) دماغيًا متغيرًا وعالميًا، وتأخرًا في تكوين الميالين في الجهاز العصبي المركزي، وشذوذًا في المادة البيضاء حول البطينات، وشذوذًا في الجسم الثفني، والتواء قشريًا غير طبيعي، وتضخمًا في البطينات، وحبلًا شوكيًا مقيدًا، واستسقاء النخاع.[1]
هناك بعض الأعراض الخاصة بالجنس، مثل الأعراض المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية (أمراض القلب والأوعية الدموية)، وقصور الغدد التناسلية (انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون) ونقص السكر في الدم (انخفاض مستوى السكر في الدم) والتي تم الإبلاغ عنها حتى الآن فقط في الذكور المصابين.[1]
قد يكون تعدد المفاصل الخلقي (AMC) وضمور العضلات، اللذان يُلاحظان في معظم الذكور والإناث المصابين، ناتجين عن انخفاض حركة الجنين. يمكن تحديد حركة الجنين غير الطبيعية أثناء الحمل عن طريق الموجات فوق الصوتية في الوقت الحقيقي. ومع ذلك، يمكن أن يحدث AMC وحركات الجنين غير الطبيعية في نهاية الحمل، وبالتالي يمكن التغاضي عن الاشتباه في التشخيص بسهولة.[1]
لا يُعتقد حاليًا أن هذه الحالة تقدمية. لم يتم تحديد متوسط العمر المتوقع بعد.
ينتج ZARD عن تغييرات ضارة (طفرات أو متغيرات مسببة للأمراض) في جين ZC4H2 الموجود على الكروموسوم X. يمكن أن يصاب الذكور والإناث.
وراثة
يمكن أن تكون متغيرات جين ZC4H2 موروثة أو يمكن أن تحدث تلقائيًا، دون وجود تاريخ عائلي للاضطراب (طفرات "de novo")، أي دون أن تكون موروثة.[1]
لدى الذكور كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. إذا كان لدى الذكر متغير مسبب للأمراض في جين ZC4H2 (إما موروث من والدته أو "de novo")، فسوف يصاب بالمرض. ومع ذلك، في حالات نادرة جدًا، قد يكون لدى الذكور الأصحاء فسيفساء جسدية (حيث أن بعض خلايا الجسم فقط تحمل الجين المتحور والبعض الآخر لا يحمله) أو خط جرثومي (حيث أن بعض الحيوانات المنوية تحمل الجين المتحور والبعض الآخر لا يحمله) لطفرة في جين ZC4H2. سينقل هؤلاء الذكور هذا المتغير إلى جميع بناتهم (لأن البنات يرثن الكروموسوم X من والدهن)، واللاتي سيكن حاملات له. لا يمكن للذكور نقل جين ZC4H2 المتحور إلى أبنائهم لأنهم دائمًا ما ينقلون كروموسومهم Y (وليس كروموسومهم X) إلى أبنائهم الذكور.
لدى الإناث كروموسومان X، ولكن يتم إسكات العديد من الجينات من أحد الكروموسومات X لتصحيح عدم توازن الجرعة من خلال عملية تسمى تعطيل X. ZC4H2 هو أحد هذه الجينات العديدة التي يتم إسكاتها من خلال هذه العملية (تخضع لتعطيل X).[3] ومع ذلك، تشير النتائج التي تم الحصول عليها حتى الآن من خلال إجراء دراسات تعطيل X على الخلايا الليفية من الدم وجلد الإناث الحاملات إلى أن حالة تعطيل X لا تتنبأ بالنتيجة السريرية.[1] هذا يعني أنه في بعض الحالات، لا يتم إسكات جينات ZC4H2 المتحورة، وبالتالي، فإن المرأة الحاملة تظهر عليها الأعراض.
يمكن أن تكون متغيرات جين ZC4H2 موروثة من أم سليمة أو مصابة بشكل طفيف تحمل المتغير في أحد كروموسوماتها X. [1] لدى الإناث الحاملات فرصة بنسبة 25٪ مع كل حمل لنقل متغير جين ZC4H2 إلى ابنة، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابنة غير حاملة، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابن مصاب بـ ZARD، وفرصة بنسبة 25٪ لإنجاب ابن غير مصاب.
قد لا تتأثر النساء اللاتي لديهن متغير من جين ZC4H2 موروث من الأم أو قد يتأثرن بشكل طفيف. على النقيض من ذلك، قد تعاني النساء اللاتي يحملن متغيرًا مسببًا للأمراض ZC4H2 "de novo" من مرض شديد التباين يتراوح من خفيف إلى شديد.[1]
في حالات نادرة جدًا، قد تنقل النساء الأصحاء اللاتي يحملن متغيرًا من جين ZC4H2 في كمية صغيرة من الخلايا الجسدية والخلايا الجرثومية (فسيفساء غوناد) المتغير إلى أطفالهن.[1]
يتم التعبير عن جين ZC4H2 في جميع الأنسجة البشرية. إن فهم وظائف جين ZC4H2 ووظائف بروتينه ZC4H2 محدود حاليًا. لا يوجد حاليًا دليل على وجود علاقة واضحة بين الشذوذ الجيني والخصائص السريرية.
يشمل نطاق شذوذات جين ZC4H2 طفرات أو متغيرات جديدة (لم يتم الإبلاغ عنها من قبل) ومتكررة (موجودة في عائلتين غير مرتبطتين على الأقل). تشمل الأنواع المختلفة من الطفرات ما يلي:
• طفرات هراء موروثة أو غير موروثة؛ تنشأ طفرات الهراء عندما يكون هناك تغيير في أحد قواعد الحمض النووي بحيث يتم ترميز حمض أميني مختلف عما ينبغي، أي في هذا الموضع من البروتين سيكون هناك حمض أميني غير صحيح، مما قد يغير وظيفة البروتين بدرجة أكبر أو أقل.
• طفرات الربط (طفرة في تسلسل الحمض النووي تحدث عند الحد (الربط) بين إكسون (جزء الجين الذي يشفر البروتين) وجزء الجين الذي لا يشفر البروتينات (إنترون) والذي قد يؤدي إلى تغيير تسلسل ترميز البروتين.
• طفرات تغيير الإطار (تغير هذه الطفرة نمط القراءة الطبيعي وسيتم قراءة التسلسل الجيني بأكمله الذي يلي الطفرة بشكل غير صحيح، مما يؤدي إلى إضافة الأحماض الأمينية غير الصحيحة إلى البروتين أو إنشاء كودون إنهاء).
• طفرات ذات معنى خاطئ، حيث يؤدي استبدال قاعدة في الحمض النووي إلى ترجمة حمض أميني مختلف في ذلك الموضع، وبالتالي إلى بروتين غير طبيعي.
• حذف (فقدان) جزئي في أحد كروموسومات X للجزء الذي يشمل جين ZC4H2 في النساء الحاملات (مما يؤدي إلى قصور ZC4H2 وهو الآلية الأكثر ترجيحًا التي تسبب المشاكل في النساء المصابات).
حتى الآن، تبين أن طفرات الهراء تتجمع في الإكسون الأخير من جين ZC4H2، الذي يشفر ما يسمى بـ "مجال إصبع الزنك" (القادر على ربط الحمض النووي، والحمض النووي الريبي، والبروتينات و/أو بعض الدهون) والجزء الأكثر C-طرفيًا (نهائيًا) من البروتين.
تظهر الدراسات التي أجريت على الفئران أن التعبير عن جين Zc4h2 يكون أعلى خلال التطور الجنيني (الأطفال في المراحل المبكرة من الحمل) وينخفض بعد الولادة، مما يشير إلى وجود وظيفة مهمة أثناء تطور دماغ الفأر.[3]
في سمك الزرد، يتم التعبير عن zc4h2 بشكل أساسي في خلايا الدماغ التي تسمى "الخلايا الدبقية قليلة التغصن المنتجة للميالين"، مع انخفاض التعبير مع نضوجها إلى نوع آخر من خلايا الدماغ.[6] قد يشير هذا إلى وجود وظيفة لـ ZC4H2 في عملية تكوين الميالين، والتي لم تتم دراستها حتى الآن. يسمح تكوين الميالين بتوصيل النبضات العصبية بسرعة أكبر وبالتالي يسهل التواصل المتزامن للخلايا العصبية.
بهذه الطريقة، يُعتقد أن بروتين ZC4H2 مهم في تطور الجهاز العصبي خلال المراحل المبكرة من التطور البشري، خاصة من خلال تطوير الوصلات العصبية العضلية، وتمايز الخلايا العصبية الحركية (المسؤولة عن حركات الجسم) في الحبل الشوكي وتكوين الأنبوب العصبي (الدماغ والحبل الشوكي).[3][6][8]
تم تحديد طفرات جين ZC4H2 في العديد من المجموعات العرقية، مما يؤثر على كل من الذكور والإناث الذين تظهر عليهم درجات متفاوتة من الشدة.
حتى الآن، هناك أقل من 250 مريضًا تم تشخيصهم بـ ZARD في جميع أنحاء العالم.[1][3][6][7][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21] حوالي 30% منهم من الذكور و 70% من الإناث.[7]
هناك العديد من الأمراض الوراثية التي قد تكون لها أعراض مشابهة لتلك التي قد تحدث مع ZARD، مع اختلاف في شدتها، بما في ذلك تعدد المفاصل الخلقي، وتشوهات اليدين والقدمين مثل القدم الحنفاء و/أو انثناء الأصابع.
في الذكور، الحالات التالية لها أعراض مشابهة لـ ZARD:[1]
• متلازمة بيتيجرو
• اعتلال دماغي تطوري وصرعي 1
• متلازمة ألفا ثلاسيميا-الإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X
• متلازمة FG
• متلازمة MEHMO
• متلازمة أوروغواي الوجهية القلبية العضلية الهيكلية
• اضطراب النمو الذهني، المرتبط بالكروموسوم X، النوع تيرنر
• اعتلال عضلي أنبوبي مرتبط بالكروموسوم X
• متلازمة رينبنينغ
• متلازمة TARP
• متلازمة كريستيانسن
• متلازمة آلان-هيرندون-دودلي
• متلازمة أبروزو-إريكسون
• ضمور العضلات الشوكي الطفلي المرتبط بالكروموسوم X
قد يشتبه الأطباء في تشخيص ZARD عند إجراء فحص سريري مفصل، وتاريخ مفصل للمريض والعائلة، وتحديد الأعراض المميزة.
تتوفر الاختبارات الجينية الجزيئية لمتغيرات جين ZC4H2 (تسلسل الجينات، وتسلسل اللوحة من الجيل التالي، وتحليل المصفوفات الدقيقة) لتأكيد التشخيص.
• يتم تحديد تشخيص ZARD في الذكر الذي تظهر عليه علامات وأعراض موحية وطفرة في جين ZC4H2 تم تحديدها عن طريق الاختبارات الجينية الجزيئية.
• يتم تحديد تشخيص ZARD بشكل عام في الأنثى التي تظهر عليها نتائج موحية وطفرة في جين ZC4H2 تم تحديدها عن طريق الاختبارات الجينية الجزيئية.
• لا يثبت تحديد متغير جين ZC4H2 في ذكر أو أنثى يتم تفسيره على أنه متغير ذي أهمية سريرية غير مؤكدة (VUS) التشخيص ولا يستبعد تشخيص ZARD (يعني المتغير ذو الأهمية غير المؤكدة أن هناك تغييرًا في تسلسل الحمض النووي للجين الذي لم يتم التعرف على تأثيره على الصحة لأنه لا توجد معلومات كافية).
• إذا لم يتم تحديد متغير جين ZC4H2، فيمكن اقتراح اختبارات جينية جزيئية للجينات المرتبطة بحالات مماثلة.
لا يوجد حاليًا علاج أو علاج فعال لهذه الحالة فائقة الندرة. تتكون العلاجات الحالية بشكل أساسي من علاجات داعمة مختلفة وتدخلات طبية عند الضرورة. ومع ذلك، لوحظ أن العلاجات المبكرة والداعمة (علاجات ما قبل اللفظ والكلام، بالإضافة إلى العلاج الطبيعي) يمكن أن تؤدي إلى تحسن على المدى القصير والطويل. [7]
قد تكون الجراحة ضرورية لعلاج التشوهات الخلقية أو الهيكلية المحددة المرتبطة بـ ZARD.
يوصى بالاستشارة الوراثية للأفراد المصابين وعائلاتهم لتوضيح الخصائص الوراثية والسريرية والوراثة ومخاطر تكرار الحالة في عائلاتهم.
