منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة زولينجر إليسون هي حالة تتميز بوجود أورام تفرز هرمون الجاسترين، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج حمض المعدة وتقرحات هضمية. تنشأ الأورام غالبًا في البنكرياس أو الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة. تشمل الأعراض آلام البطن والإسهال وزيادة الدهون في البراز. يمكن أن تكون الأورام سرطانية، ويرتبط حوالي 25% من الحالات بمتلازمة وراثية تسمى الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول. يعتمد التشخيص على تقييم سريري شامل واختبارات معملية متخصصة.
تحميل المقالة
تتميز متلازمة زولينجر إليسون (ZES) بتطور ورم (ورم معدي) أو أورام تفرز مستويات مفرطة من الجاسترين، وهو هرمون يحفز إنتاج الحمض عن طريق المعدة. يصاب العديد من الأفراد المصابين بأورام معدية متعددة، والتي يُعتقد أن لديها القدرة على أن تكون سرطانية (خبيثة). في معظم المرضى، تنشأ الأورام داخل البنكرياس و/أو المنطقة العلوية من الأمعاء الدقيقة (الاثني عشر). نظرًا لإنتاج الحمض المفرط (فرط إفراز حمض المعدة)، قد يصاب الأفراد المصابون بـ ZES بقرحة هضمية في المعدة والاثني عشر و/أو مناطق أخرى من الجهاز الهضمي. القرحة الهضمية هي تقرحات أو مناطق خام داخل الجهاز الهضمي حيث تآكل البطانة بفعل حمض المعدة والعصارات الهضمية. قد تشمل الأعراض والموجودات المرتبطة بـ ZES ألمًا خفيفًا إلى شديد في البطن؛ إسهال؛ زيادة كميات الدهون في البراز (إسهال دهني)؛ و/أو تشوهات أخرى. في معظم الأفراد المصابين، يبدو أن ZES يتطور عشوائيًا (بشكل متقطع) لأسباب غير معروفة. في ما يقرب من 25 بالمائة من المرضى، تحدث ZES بالاشتراك مع متلازمة وراثية تعرف باسم الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول (MEN-1). تعتبر جميع الأورام لديها القدرة على أن تكون خبيثة. يرتبط التشخيص بحجم الورم ووجود النقائل البعيدة.
تتميز متلازمة زولينجر إليسون بتطور أورام تفرز كميات كبيرة من هرمون الجاسترين، مما يحفز المعدة على إنتاج كميات مفرطة من الحمض. غالبًا ما تكون هذه الأورام سرطانية ويمكن أن تنشأ في البنكرياس أو الاثني عشر. يؤدي فرط الحموضة إلى تقرحات في الجهاز الهضمي، مصحوبة بأعراض مثل آلام البطن والإسهال والإسهال الدهني. في حوالي 25٪ من الحالات، ترتبط المتلازمة بحالة وراثية تسمى MEN-1، مع خطر الإصابة بالنقائل يعتمد على حجم الورم.
تتميز ZES بزيادة غير طبيعية في إنتاج الحمض (فرط إفراز المعدة)، ومستويات عالية للغاية من الجاسترين في الدم (فرط الجاسترين في الدم)، وتقرح في المعدة أو المنطقة العلوية من الأمعاء الدقيقة (الاثني عشر) بسبب الأورام المنتجة للجاسترين (الأورام المعدية). في معظم المرضى، تنشأ الأورام المعدية داخل جدار الاثني عشر أو داخل البنكرياس. البنكرياس عبارة عن غدة تعمل كجزء من الجهازين الهضمي والغدد الصماء. تفرز بعض خلايا البنكرياس (الخلايا الخارجية) عصيرًا هضميًا في القنوات، بينما تفرز مجموعات من خلايا البنكرياس الأخرى (خلايا الغدد الصماء البنكرياسية المعروفة باسم "خلايا الجزيرة") بعض الهرمونات مباشرة في مجرى الدم.
تعتبر الأورام المعدية المرتبطة بـ ZES لديها القدرة على أن تكون خبيثة. تشير الأدلة إلى أن هذه الأورام عادة ما تكون بطيئة النمو، على الرغم من أن نسبة صغيرة منها قد تكون غازية بسرعة. تنتشر الأورام الخبيثة في الغالب إلى العقد الليمفاوية الإقليمية والكبد. قد يؤدي نمو الورم الخبيث والمرض النقيلي إلى مضاعفات قد تهدد الحياة.
في الأفراد المصابين بـ ZES، قد يؤدي إفراز الحمض المفرط إلى تآكل بطانة المعدة أو الاثني عشر أو مناطق أخرى من الجهاز الهضمي (القرحة الهضمية). يعاني معظم الأفراد المصابين من قرحة واحدة أو، الأقل شيوعًا، قرح متعددة في المعدة أو المنطقة العلوية من الاثني عشر. في أولئك الذين يعانون من قرح متعددة، قد يمتد التقرح إلى الاثني عشر السفلي أو المنطقة الوسطى من الأمعاء الدقيقة (الصائم). خاصة خلال المراحل المبكرة من المرض، غالبًا ما تكون أعراض القرحة المرتبطة بـ ZES مماثلة لتلك التي تظهر في الآخرين الذين يعانون من قرح هضمية من أسباب أخرى. قد تشمل هذه الأعراض ألمًا "قارضًا" أو حارقًا في منطقة البطن، والتهاب المريء (التهاب المريء)، وتغيرات في الشهية، والغثيان، والقيء، وفقدان الوزن، و/أو تشوهات أخرى.
ومع ذلك، في بعض المرضى، قد تكون الأعراض المرتبطة بالقرحة الهضمية أكثر حدة ومستمرة وتدريجية وقد تكون مصحوبة بمضاعفات قد تهدد الحياة، مثل النزيف أو الانثقاب أو انسداد الأمعاء. قد يؤدي النزيف من القرحة الهضمية إلى قيء الدم و/أو خروج الدم في البراز. في بعض المرضى، قد تخترق القرحة جدار الجهاز الهضمي، مما يخلق فتحة غير طبيعية (انثقاب) في تجويف البطن. قد تشمل الأعراض المرتبطة ألمًا شديدًا ومستمرًا وثاقبًا في منطقة البطن؛ التهاب بطانة البطن (التهاب الصفاق)؛ و/أو أعراض وموجودات أخرى. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الالتهاب والندوب الناتجة عن التقرح المزمن إلى تضييق المخرج من المعدة إلى الاثني عشر (تضيق البواب)، مما يسبب انسدادًا، وشعورًا بالامتلاء المبكر، وفقدان الشهية، والألم، والقيء، و/أو تشوهات أخرى مرتبطة بها. تعتبر هذه المضاعفات حالات طبية طارئة تتطلب علاجًا فوريًا.
في بعض الأفراد المصابين بـ ZES، قد يكون الإسهال هو العرض الأولي. قد تتسبب مستويات الحمض المفرطة داخل الجهاز الهضمي أيضًا في زيادة كميات الدهون في البراز (الإسهال الدهني).
تتميز متلازمة زولينجر إليسون بفرط إنتاج الحمض في المعدة، وارتفاع مستويات الجاسترين في الدم، وتقرحات في المعدة أو الاثني عشر. قد تشمل الأعراض آلامًا في البطن، والتهاب المريء، وتغيرات في الشهية، والغثيان، والقيء، وفقدان الوزن. في الحالات الشديدة، قد تحدث مضاعفات مثل النزيف أو الانثقاب أو انسداد الأمعاء. قد يعاني بعض الأفراد من الإسهال وزيادة الدهون في البراز.
في معظم الأفراد المصابين بـ ZES، يبدو أن الحالة تحدث تلقائيًا لأسباب غير معروفة (بشكل متقطع). ومع ذلك، في ما يقرب من 25 بالمائة من الأفراد المصابين، تحدث ZES بالاشتراك مع المتلازمة الوراثية المعروفة باسم الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول (MEN-1). في معظم المرضى، يتم توريث MEN-1 كحالة وراثية سائدة.
تحدث الاضطرابات الوراثية السائدة عندما تكون نسخة واحدة فقط من جين غير عامل ضرورية للتسبب في مرض معين. يمكن توريث الجين غير العامل من أحد الوالدين أو يمكن أن يكون نتيجة لجين متحور (متغير) في الفرد المصاب. خطر انتقال الجين غير العامل من أحد الوالدين المصابين إلى ذرية هو 50٪ لكل حمل. الخطر هو نفسه للذكور والإناث.
سيظهر على معظم الأفراد الذين لديهم جين مرض MEN-1 أعراض وموجودات مرتبطة بالاضطراب (اختراق عالٍ). ومع ذلك، قد تختلف الخصائص التي تظهر بشكل كبير في النطاق والشدة من حالة إلى أخرى (تعبير متغير).
في معظم الحالات، تحدث متلازمة زولينجر إليسون بشكل عشوائي لأسباب غير معروفة، ولكن في حوالي 25% من الحالات، ترتبط بمتلازمة وراثية تسمى MEN-1. تنتقل MEN-1 كصفة وراثية سائدة، مما يعني أن نسخة واحدة من الجين المتحور كافية للتسبب في المرض. وبالتالي، فإن لدى الأطفال فرصة بنسبة 50% لوراثة الجين من أحد الوالدين المصابين.
قد تصبح ZES واضحة في أي عمر. ومع ذلك، عادة ما يحدث ظهور الأعراض بين سن 30 و 60 عامًا. التردد الدقيق لـ ZES في عامة السكان غير معروف. ومع ذلك، يقدر بعض الباحثين أن ZES تمثل أقل من واحد بالمائة من القرحة الهضمية.
يمكن أن تظهر متلازمة زولينجر إليسون في أي عمر، ولكنها تظهر عادة بين سن 30 و 60 عامًا. وهي حالة نادرة، حيث تمثل أقل من 1٪ من جميع حالات القرحة الهضمية.
كما هو مذكور أعلاه، قد تحدث متلازمة زولينجر إليسون كمكون للاضطراب التالي:
كما ذكرنا سابقًا، يمكن أن تكون متلازمة زولينجر إليسون جزءًا من الحالات التالية:
يعتمد تشخيص ZES على تقييم سريري شامل وتاريخ مفصل للمريض واختبارات متخصصة، بما في ذلك بعض الدراسات المختبرية وتقنيات التصوير المتقدمة. قد يتم اقتراح ZES من خلال عوامل مختلفة، بما في ذلك تطور القرحة الهضمية المتكررة أو المتعددة المقاومة لبعض علاجات القرحة القياسية و/أو التي تحدث في مواقع غير عادية (مثل الصائم).
في الأفراد الذين يشتبه في إصابتهم بـ ZES، قد تشمل الدراسات التشخيصية اختبارات الدم للكشف عن زيادة مستويات الجاسترين وتقييم عينات من عصير المعدة للكشف عن زيادة مستويات الحمض. في بعض المرضى، قد يتم إجراء اختبارات معملية إضافية للمساعدة في تأكيد ZES. قد تشمل هذه الاختبارات قياس مستويات الجاسترين داخل الجزء السائل من الدم (المصل) قبل وبعد الحقن الوريدي للكالسيوم؛ حقن هرمون الجهاز الهضمي سيكريتين، أو إطعام وجبة قياسية. قد يتم أيضًا إجراء دراسات معملية إضافية للمساعدة في تأكيد أو استبعاد MEN-1.
وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام سيكريتين الخنزير الاصطناعي للاستخدام في تشخيص الورم المعدي المرتبط بـ ZES. يتم تصنيع هذه المادة البيولوجية بواسطة ChiRhoClin, Inc.
يعتمد تشخيص متلازمة زولينجر إليسون على التقييم السريري والتاريخ الطبي والاختبارات المتخصصة، بما في ذلك اختبارات الدم لقياس مستويات الجاسترين والحمض في المعدة. قد تشمل الاختبارات الإضافية حقن السيكريتين أو قياس مستويات الجاسترين بعد تناول وجبة. التصوير الطبي المتقدم ضروري لتحديد موقع الورم.
العلاج الجراحي
عند الإمكان (على سبيل المثال، إذا لم يكن هناك دليل على انتقال ورم واحد)، يمكن اعتبار الاستئصال الجراحي الكامل للورم المعدي هو العلاج الأمثل لـ ZES. تشير الأدلة إلى أن الاستئصال الكامل والشافي للورم المعدي ممكن في ما يقرب من 20 إلى 30 بالمائة من الأفراد المصابين بـ ZES.
يمكن استخدام تقنيات التصوير المتقدمة المختلفة قبل الجراحة للمساعدة في تحديد موقع الورم المعدي وتوصيفه واستبعاد المرض النقيلي (مثل الموجات فوق الصوتية بالمنظار، ودراسات الطب النووي، والموجات فوق الصوتية في البطن، والتصوير المقطعي المحوسب [CT]، وتصوير الأوعية الدموية في البطن). أدت التطورات الحديثة في التصوير إلى استبدال 68G Ga-Dotatate PET CT بتصوير الومض السوماتوستاتيني لتحديد موقع أورام الغدد الصماء العصبية بما في ذلك تلك التي تسبب ZES. يتمتع هذا الاختبار بحساسية وخصوصية عالية. تنمو الأورام المعدية ببطء، وبالتالي لا يتم استخدام 18F-FDG PET/CT بشكل شائع للتقييم الأولي. نظرًا للنشاط الأيضي البطيء للورم المعدي في المراحل الأولية، فإنها لا تكون عادةً شرهة في 18F-FDG PET/CT. على عكس FDG PET/CT، يُظهر 68Ga-Dotatate PET امتصاصًا عاليًا لأن أورام الغدد الصماء العصبية تعبر عن أعداد كبيرة من مستقبلات السوماتوستاتين 2. بالإضافة إلى ذلك، في بعض المرضى، يمكن استخدام بعض تقنيات التصوير (مثل الإضاءة الداخلية بالمنظار أثناء الجراحة أو الموجات فوق الصوتية) أثناء الاستكشاف الجراحي للمساعدة في تحديد موقع الأورام وإزالتها المحتملة. أظهرت الدراسات الحديثة أن تحديد الموقع أثناء الجراحة يمكن تسهيله عن طريق الإعطاء الوريدي للإندوسيانين-أخضر (ICG) 0.1 مجم/كجم وفي غضون دقيقة واحدة من فحص الحقن للبنكرياس والاثني عشر بالتصور بالفلوريسنت القريب من الأشعة تحت الحمراء.
الجراحة هي العلاج الوحيد الذي ثبت أنه يحتمل أن يشفي الورم المعدي. تم الإبلاغ عن علاج كيميائي حيوي للورم المعدي المتقطع في 30٪ إلى 50٪ من المرضى. ومع ذلك، فقد تم توثيق تكرار في ما يقرب من ثلث المرضى. متوسط الوقت للتكرار هو 5 إلى 10 سنوات. بغض النظر عن تحقيق العلاج الكيميائي الحيوي، يرتبط الاستئصال الكامل لجميع الأورام بتحسين البقاء على قيد الحياة. البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات خاصة بالمرض في المرضى الذين خضعوا لاستئصال كامل للورم المعدي المتقطع هو 85٪ مقارنة بـ 40٪ للمرضى الذين خضعوا لاستئصال غير كامل و 25٪ لأولئك الذين لم يخضعوا لاستئصال.
في بعض الدراسات، تم تحقيق العلاج في 6٪ فقط من المرضى الذين خضعوا لعملية جراحية بقصد علاجي. ومع ذلك، كان البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات مع الورم المعدي في MEN-1 مع الاستئصال الكامل 90٪، مقارنة بـ 45٪ فقط للمرضى الذين خضعوا لاستئصال R2 أو لم يخضعوا لاستئصال. نظرًا لأن عمليات الاستئصال غير الكاملة لا تزيد من البقاء على قيد الحياة، فإن مرضى MEN -1 المصابين بمرض نقيلي واسع النطاق أو انتشار موضعي إقليمي يمنع الاستئصال الكامل يحصلون على فائدة قليلة من الاستئصال الجراحي وعادة لا يتم عرض الجراحة على هؤلاء المرضى.
يبدو أن البقاء على قيد الحياة للورم المعدي البنكرياسي جيدًا عند مقارنته بأورام الغدد الصماء العصبية البنكرياسية الأخرى (PNETs). وقد تم الإبلاغ عن وجود اختلافات كبيرة بين الأنواع الفرعية النسيجية في الجنس والعمر، وفي حجم الورم والدرجة والموقع والمرحلة. كان متوسط وقت البقاء على قيد الحياة لأورام الأنسولين 12.7 سنة؛ الأورام المعدية، 10.2 سنة؛ الأورام الغلوكاغونية، 7.7 سنة؛ أورام VIP، 7.9 سنة؛ والأورام المختلطة، 3.4 سنة. أظهر التحليل متعدد المتغيرات أن علم الأنسجة (ورم الأنسولين، والورم المعدي، وورم VIP؛ p = .009)، وعدم وجود نقائل بعيدة (p = .002)، والعمر < 50 عامًا (p = .001)، والتدخل الجراحي (p = .001)، والمرحلة الأولى/الثانية من المرض (p = .011) مرتبطة بإطالة البقاء على قيد الحياة. نادرًا، في الحالات الشديدة التي يكون فيها العلاج الآخر غير فعال، يمكن النظر في الاستئصال الجراحي للمعدة (استئصال المعدة).
الأدوية
عادة ما يشمل العلاج الأولي استخدام بعض الأدوية تسمى مثبطات مضخة البروتون، مثل أوميبرازول. قد تقلل هذه الأدوية من إنتاج حمض المعدة وتخفف الأعراض وتعزز التئام القرحة. في بعض المرضى، يمكن أيضًا استخدام نوع آخر من الأدوية المثبطة للحمض تسمى حاصرات H2، مثل سيميتيدين أو رانيتيدين.
في عام 2006، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على مثبط مضخة البروتون Nexium من AstraZeneca لإدارة فرط إفراز الحمض في المرضى الذين يعانون من ZES.
وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على مثبط مضخة البروتون يسمى Protonix (بانتوبرازول الصوديوم)، في شكل أقراص ذات إطلاق مؤخر، للعلاج طويل الأمد للأفراد المصابين بـ ZES. يتم تسويق Protonix في الولايات المتحدة من قبل Wyeth Pharmaceuticals.
نظرًا لفعالية الأدوية التي تمت مناقشتها أعلاه، غالبًا ما يمكن منع المضاعفات الخطيرة المرتبطة بالقرحة. ومع ذلك، قد يبقى بعض الأفراد المصابين غير مشخصين حتى يصابوا بهذه المضاعفات (مثل الانثقاب أو الانسداد). تعتبر هذه المضاعفات حالات طبية طارئة تتطلب علاجًا فوريًا، بما في ذلك الجراحة المحتملة.
في بعض الأفراد المصابين بورم معدي غازي بقوة، قد يشمل العلاج الموصى به استخدام بعض الأدوية المضادة للسرطان (العلاج الكيميائي) للمساعدة في تقليل كتلة الورم ومستويات الجاسترين في الدم.
إدارة المرض النقيلي
غالبًا ما يعاني المرضى المصابون بورم معدي خبيث في البنكرياس والاثني عشر من نقائل في الكبد. في هذه الحالات، من الضروري أن يعمل الجراح بالتعاون مع فريق متعدد التخصصات.
العلاج الموجه للكبد للمرضى الذين يعانون من نقائل في الكبد فقط غير قابلة للاستئصال أو نقائل مهيمنة في الكبد، والذين يعانون من مرض مصحوب بأعراض مفيد لأولئك الذين يعانون من عبء كبدي > 25٪. يعتبر العلاج الكيميائي عبر الشرايين (TACE) أو المجالات المحملة بالنويدات المشعة (Yittrium-90) أو العلاج الاستئصالي الموضعي (الترددات الراديوية أو استئصال الميكروويف) علاجات فعالة موجهة للكبد. لن تعالج هذه الطرائق المريض، ولكنها قد توفر تقليلًا فعالًا للخلايا لنقائل الكبد، وتخفيف الأعراض التي تعزى إلى المرض النقيلي، وربما إطالة البقاء على قيد الحياة. ومع ذلك، لم تتم مقارنة هذه العلاجات ببعضها البعض أو بأفضل رعاية داعمة. وبالتالي، يتم تقديم أفضل خدمة لهؤلاء المرضى في سياق فريق متعدد التخصصات وربما في إطار تجربة سريرية.
العلاجات الجهازية/العلاج الكيميائي السام للخلايا
أثبتت التجارب التي تستخدم أدوية العلاج الكيميائي بما في ذلك دوكسوروبيسين وستربتوزوسين و 5-فلورويوراسيل (5-FU) وتيموزولوميد وداكاربازين آثارًا سامة للخلايا في PNETs. كان هناك عدد محدود من المرضى الذين عولجوا بالورم المعدي في هذه التجارب.
ثبت أن كابيسيتابين وتيموزولوميد لهما استجابة عالية ودائمة في PNETs في دراسة صغيرة حيث أظهر 70٪ من المرضى استجابة شعاعية مع متوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم لمدة 18 شهرًا. بالنظر إلى هذه الاستجابة الشعاعية، فقد تم الإبلاغ عن هذا النظام أيضًا في الإعداد المساعد الجديد. لم يتم الإبلاغ عن معدلات الاستجابة الخاصة بالورم المعدي.
العلاج الموجه
يعتبر إيفيروليموس وسونيتينيب من العلاجات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأورام الغدد الصماء العصبية البنكرياسية المتقدمة. أظهرت تجربة معشاة ذات شواهد لإيفيروليموس، وهو مثبط فموي لمستهدف الثدييات من الراباميسين (mTor) زيادة في البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم من 4.6 أشهر إلى 11.0 أشهر. ثبت أيضًا أن سونيتينيب، وهو مثبط كيناز التيروزين متعدد الأهداف، يزيد من البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم إلى 11.4 شهرًا من 5.5 أشهر وزيادة في البقاء على قيد الحياة بشكل عام في المرضى الذين يعانون من مرض نقيلي غير قابل للاستئصال.
نظائر السوماتوستاتين
ثبت أن كل من أوكتريوتيد وأوكتريوتيد طويل المفعول (LAR) يطيلان البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم، ومع ذلك لم يزداد البقاء على قيد الحياة بشكل عام بشكل كبير. يُعتقد أن هذه الأدوية تثبت نمو الورم بالإضافة إلى تخفيف الأعراض المرتبطة بالأورام الوظيفية.
تمت الموافقة على العلاج بالنويدات المشعة لمستقبلات الببتيد (PRRT) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج أورام الغدد الصماء العصبية في عام 2017. PRRT هو علاج جزيئي يستخدم أوكتريوتيد جنبًا إلى جنب مع كمية صغيرة من المواد المشعة مما يخلق ببتيدًا إشعاعيًا. ثم يتم حقن هذا في مجرى الدم. أظهرت دراسة NETTER-1، وهي تجربة سريرية عشوائية كبيرة من المرحلة الثالثة، أن لوتيتيوم 177 (177Lu) dotatate حسّن البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم بمتوسط 33 شهرًا مقارنة بـ LAR.
يوصى بالاستشارة الوراثية للأفراد المصابين بـ ZES وعائلاتهم.
تشمل العلاجات القياسية لمتلازمة زولينجر إليسون الجراحة لإزالة الأورام، والأدوية مثل مثبطات مضخة البروتون لتقليل إنتاج حمض المعدة. يمكن استخدام علاجات أخرى مثل العلاج الكيميائي والعلاج الموجه للمرضى الذين يعانون من أورام خبيثة. يوصى بالاستشارة الوراثية للأفراد المصابين.
