نقص إنزيم DPD: اضطراب وراثي يؤثر في أمان العلاج

يساهم هذا الإنزيم في الخطوة الأولى من تكسير اليوراسيل والثايمين، وهما مادتان تدخلان في تركيب الأحماض النووية. يصنع الجسم الإنزيم اعتمادًا على التعليمات الموجودة في جين يسمى DPYD. وعندما تؤثر تغيرات جينية معينة في هذه التعليمات، قد ينخفض نشاط الإنزيم بدرجات مختلفة أو يغيب تقريبًا.

للإنزيم دور مهم أيضًا في التخلص من الفلورويوراسيل، وهو دواء يستخدم لعلاج أنواع متعددة من السرطان. كما ترتبط به سلامة أدوية تتحول إلى الفلورويوراسيل داخل الجسم، مثل الكابيسيتابين والتيغافور. لذلك فإن نقصه ليس مجرد نتيجة مخبرية، بل معلومة قد تغير خطة العلاج.

النقص الجزئي يعني وجود نشاط للإنزيم لكنه أقل من المعتاد، أما النقص الكامل أو شبه الكامل فيعني أن القدرة على تكسير المواد المستهدفة محدودة جدًا. لا تظهر أعراض واضحة على كثير من الأشخاص ذوي النقص الجزئي، وقد لا يكتشفونه إلا قبل العلاج الكيميائي أو بعد حدوث سمية غير متوقعة.

الاضطراب الوراثي المصحوب بمظاهر عصبية نادر، ولا يُعرف معدل انتشاره بدقة. أما انخفاض نشاط الإنزيم جزئيًا فهو أكثر شيوعًا، وتختلف نسبته بحسب الخلفية الوراثية وطريقة الفحص. كذلك لا يعني وجود تغير في جين DPYD تلقائيًا وجود نقص مؤثر؛ إذ يجب تفسير نوع التغير ودلالته الطبية.

ينتقل الشكل الوراثي الكلاسيكي من نقص الإنزيم عادة بنمط وراثي جسدي متنحٍ؛ أي إن الشخص المصاب يحمل تغيرات ممرضة في نسختي الجين، واحدة من كل والد. وقد يكون الوالدان بلا أعراض رغم حمل كل منهما نسخة متغيرة.

إذا كان كلا الوالدين يحمل نسخة ممرضة، فهناك في كل حمل احتمال قدره الربع لوراثة الطفل النسختين المتغيرتين. لكن حمل نسخة واحدة قد يظل مهمًا دوائيًا، لأن بعض هذه التغيرات تخفض نشاط الإنزيم وتزيد حساسية الشخص للفلوروبيريميدينات. تساعد الاستشارة الوراثية على تفسير النتائج وتحديد من قد يستفيد من الفحص داخل الأسرة.

تتفاوت الأعراض بشدة، وقد يكون بعض المصابين بالنقص الشديد دون مظاهر واضحة. وعندما تظهر مشكلات منذ الطفولة، فقد تشمل تأخر اكتساب المهارات، وصعوبات التعلم أو الإعاقة الذهنية، والنوبات التشنجية، وصغر محيط الرأس، واضطرابات توتر العضلات أو الحركة. وقد تظهر صعوبات تواصل أو سلوك لدى بعض الأطفال.

هذه العلامات ليست خاصة بنقص DPD، ولها أسباب أخرى كثيرة أكثر شيوعًا. كما أن العلاقة بين مقدار انخفاض نشاط الإنزيم وشدة الأعراض العصبية ليست ثابتة؛ لذلك يحتاج الطفل إلى تقييم شامل بدل الاعتماد على علامة واحدة أو نتيجة جينية معزولة.

الأعراض المرتبطة بالتعرض للدواء

قد تظهر السمية الدوائية مبكرًا، وأحيانًا خلال الدورة الأولى من العلاج، وتكون أشد من المتوقع. ومن علاماتها:

• إسهال شديد أو مستمر، وقيء يعيق شرب السوائل.
• التهاب وتقرحات مؤلمة في الفم تؤثر في الأكل والشرب.
• انخفاض خلايا الدم، بما قد يسبب العدوى أو النزف أو التعب الشديد.
• اضطراب الوعي أو التوازن، أو أعراض عصبية غير معتادة.
• جفاف وتدهور سريع في الحالة العامة.

يبدأ التشخيص بمراجعة الأعراض والتاريخ العائلي والأدوية المستخدمة. وقد يطلب الطبيب الفحص بسبب علامات عصبية غير مفسرة، أو وجود حالة معروفة في الأسرة، أو قبل بدء علاج يعتمد التخلص منه على نشاط DPD. تختلف الاختبارات المتاحة وإجراءات استخدامها بين المراكز الصحية.

• الفحص الجيني: يبحث عن تغيرات في جين DPYD مرتبطة بانخفاض نشاط الإنزيم. بعض الاختبارات تستهدف تغيرات شائعة فقط، بينما تكون اختبارات أخرى أوسع.
• التقييم الوظيفي: قد يشمل قياس اليوراسيل في الدم لتقدير قدرة الجسم على تكسيره، وفق شروط جمع وتحليل دقيقة.
• فحوص متخصصة: قد تشمل تحليل نواتج استقلاب البيريميدينات أو قياس نشاط الإنزيم في مختبرات مرجعية.

لا تستبعد النتيجة السلبية لفحص جيني محدود جميع حالات النقص. كما قد تتأثر بعض القياسات بعوامل صحية أو بطريقة التعامل مع العينة. يفسر الطبيب النتائج مع السياق السريري، وقد يجمع بين أكثر من وسيلة عند الحاجة.

توصي إرشادات علاجية وتنظيمية بفحص نقص DPD قبل بدء الفلورويوراسيل الجهازي أو الكابيسيتابين أو التيغافور، بحسب البروتوكول المحلي. الهدف هو تقليل احتمال السمية الشديدة، وليس تشخيص السرطان أو التنبؤ باستجابة الورم. ومن المفيد سؤال طبيب الأورام عن الفحص قبل أول دورة علاجية.

عند وجود نقص كامل، تُتجنب هذه الأدوية عادة ويبحث الفريق عن بدائل مناسبة. وفي النقص الجزئي قد تُعدل خطة العلاج وجرعته الابتدائية مع متابعة دقيقة، بحسب النتيجة والحالة الطبية. لا يلغي الفحص الطبيعي احتمال الآثار الجانبية؛ لذا تظل مراقبة الأعراض ضرورية لجميع المرضى.

لا يوجد علاج روتيني يعيد النشاط الطبيعي للإنزيم في جميع الحالات. تركز الرعاية على الاحتياجات الفردية، مثل علاج التشنجات، والتأهيل الحركي، ودعم النطق والتعلم، ومتابعة النمو والتغذية. وقد يتعاون اختصاصيو الأمراض الاستقلابية والأعصاب والوراثة في متابعة الأطفال المصابين.

من المهم تسجيل النقص أو النتيجة الجينية المؤثرة بوضوح في الملف الطبي، والاحتفاظ بنسخة من التقرير وإطلاع الأطباء والصيدلي عليها. ولا توجد حمية أو مكملات مثبتة تعوض النقص؛ لذلك لا تُفرض قيود غذائية أو تُستخدم منتجات علاجية دون تقييم متخصص.

احجز موعدًا إذا كان هناك قريب مصاب بنقص DPD، أو تأخر نمائي غير مفسر لدى الطفل، أو تاريخ لسمية شديدة مع الأدوية المرتبطة به. وإذا كنت مقبلًا على علاج للسرطان، فأبلغ فريق الأورام بأي نتائج جينية سابقة أو تفاعلات دوائية خطيرة داخل الأسرة.

اطلب تقييمًا عاجلًا عند حدوث إسهال شديد، أو عجز عن شرب السوائل، أو حمى، أو تقرحات فموية تعيق الأكل أثناء العلاج. أما التشوش، أو التشنجات، أو ألم الصدر، أو التدهور السريع فتستدعي الطوارئ. تواصل مع فريق الأورام فورًا قبل الجرعة التالية؛ فبعض حالات السمية المبكرة الشديدة قد تستفيد من علاج إنقاذي متخصص تكون فعاليته مرتبطة بسرعة إعطائه.