منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
الهيموفيليا المكتسبة هي اضطراب نادر يتميز بنزيف غير طبيعي ناتج عن تكوين أجسام مضادة تهاجم عوامل التخثر. تتسبب هذه الحالة في مضاعفات نزفية خطيرة، وتتطلب تشخيصًا دقيقًا وعلاجًا فوريًا. يشمل العلاج السيطرة على النزيف، والقضاء على المثبطات، وعلاج الحالات الكامنة. قد تشمل الأعراض الشائعة نزيفًا تحت الجلد، ونزيفًا عضليًا، ونزيفًا في الجهاز الهضمي أو البولي التناسلي.
تحميل المقالة
الهيموفيليا المكتسبة (AH) هي اضطراب نادر في المناعة الذاتية يتميز بنزيف يحدث في المرضى الذين ليس لديهم تاريخ شخصي أو عائلي لأمراض متعلقة بالتخثر. تحدث اضطرابات المناعة الذاتية عندما يهاجم الجهاز المناعي في الجسم عن طريق الخطأ الخلايا أو الأنسجة السليمة. في الهيموفيليا المكتسبة، ينتج الجسم أجسامًا مضادة (تُعرف بالمثبطات) تهاجم عوامل التخثر، وغالبًا ما يكون العامل الثامن. عوامل التخثر هي بروتينات متخصصة مطلوبة لتخثر الدم بشكل طبيعي. ونتيجة لذلك، يصاب الأفراد المتضررون بمضاعفات مرتبطة بنزيف غير طبيعي وغير منضبط في العضلات والجلد والأنسجة الرخوة التي يمكن أن تحدث تلقائيًا أو أثناء الجراحة أو بعد الصدمة. يمكن أن تشمل الأعراض المحددة نزيف الأنف (الرعاف)، والكدمات في جميع أنحاء الجسم، والتورمات الصلبة للدم المتخثر (الأورام الدموية)، والدم في البول (البيلة الدموية) ونزيف الجهاز الهضمي أو البولي التناسلي. يمكن أن تتسبب الهيموفيليا المكتسبة في حدوث مضاعفات نزفية تهدد الحياة في الحالات الشديدة. في ما يقرب من 50% من المرضى، هناك حالة سريرية كامنة يمكن تحديدها؛ وفي الـ 50% الأخرى، لا يوجد سبب معروف (مجهول السبب).
تختلف الهيموفيليا المكتسبة عن الهيموفيليا الخلقية، وهي مجموعة من الاضطرابات الوراثية النادرة الناجمة عن طفرات في الجينات التي ترمز إلى عوامل تخثر معينة. الشكل الرئيسي للهيموفيليا هو الهيموفيليا أ (الهيموفيليا الكلاسيكية)، وهو اضطراب مرتبط بالكروموسوم X ويؤثر في الغالب على الذكور ولكنه يمكن أن يؤثر أيضًا على الإناث. وهو ناجم عن نقص أو تعطيل العامل الثامن، وهو نفس عامل التخثر المتأثر في معظم الأفراد المصابين بالهيموفيليا المكتسبة. على الرغم من أن كلا الاضطرابين ينطويان على نقص في نفس عامل التخثر، إلا أن نمط النزيف مختلف تمامًا. والسبب وراء اختلاف أنماط النزيف بين هذه الاضطرابات غير مفهوم تمامًا.
تتطور أعراض الهيموفيليا المكتسبة لأن الدم لا يستطيع التجلط بشكل صحيح. التجلط هو العملية التي يتكتل فيها الدم معًا لسد موقع الجرح. عوامل التخثر، مثل العامل الثامن، هي بروتينات متخصصة ضرورية لتجلط الدم بشكل صحيح.
على الرغم من أن حوالي 1/3 من المرضى لا يحتاجون إلى علاج للسيطرة على النزيف، إلا أن شدة النزيف تختلف ويعاني أكثر من 1/3 من المرضى من نوبات نزيف متعددة. النزيف تحت الجلد (الكدمات) هو المظهر الأكثر شيوعًا للهيموفيليا المكتسبة يليه النزيف العضلي (الورم الدموي)، والجهاز الهضمي (الزفت)، والجهاز البولي التناسلي (البيلة الدموية) وخلف الصفاق. نزيف داخل الجمجمة نادر، ولكنه قد يكون قاتلاً. على عكس الهيموفيليا الخلقية أ، فإن نزيف المفاصل (النزف المفصلي) غير شائع.
غالبًا ما يحدث النزيف دون سبب (تلقائيًا). غالبًا ما تكون نوبات النزيف شديدة ويمكن أن تهدد الحياة. في بعض المرضى، غالبًا ما يكون التشخيص المتأخر ووجود مشكلات طبية إضافية من العوامل المساهمة في الشدة الإجمالية للهيموفيليا المكتسبة. يمكن أن يتطور النزيف في الأنسجة الرخوة بسرعة، مما قد يتسبب في متلازمة الحيز، وهي حالة خطيرة ومؤلمة تتميز بزيادة الضغط على العضلات والأعصاب والأوعية الدموية في الغالب داخل الذراعين والساقين، مع تلف بسبب ضغط هذه الهياكل.
الأفراد المصابون معرضون أيضًا لخطر النزيف المفرط أثناء الجراحة أو بعد الصدمة، حتى التافهة منها. قد يحدث نزيف تناسلي حاد لدى النساء الحوامل خاصة بعد الولادة (فترة ما بعد الولادة).
الهيموفيليا المكتسبة هي اضطراب في المناعة الذاتية. يحدث ذلك عندما ينتج الجهاز المناعي أجسامًا مضادة تهاجم عن طريق الخطأ الأنسجة السليمة، وتحديدًا البروتينات المتخصصة المعروفة باسم عوامل التخثر، وغالبًا ما يكون العامل الثامن للتخثر.
يستجيب الجهاز المناعي عادةً لمادة غريبة عن طريق إنتاج بروتينات متخصصة تسمى الأجسام المضادة. تعمل الأجسام المضادة عن طريق تدمير المواد الغريبة مباشرة أو عن طريق تغطيتها بمادة تحددها لتدميرها بواسطة خلايا الدم البيضاء. عندما تستهدف الأجسام المضادة الأنسجة السليمة، يمكن الإشارة إليها باسم الأجسام المضادة الذاتية. يعتقد الباحثون أن حدثًا محفزًا (مثل عدوى أو اضطراب كامن) قد يحفز الجهاز المناعي على إنتاج أجسام مضادة ذاتية. تسمى الأجسام المضادة الذاتية في الهيموفيليا المكتسبة بالمثبطات لأنها تثبط وظيفة عامل التخثر المصاب.
الهيموفيليا المكتسبة هي في الغالب مرض يصيب كبار السن. في ما يقرب من 50% من المرضى، لا يمكن تحديد أي اضطراب أو حدث محفز كامن (شكل مجهول السبب). يعاني الـ 50% المتبقية من اضطرابات أو حالات مصاحبة بما في ذلك اضطرابات المناعة الذاتية مثل الذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد ومتلازمة سجوجرن والتهاب الشرايين الصدغي؛ مرض التهاب الأمعاء أو التهاب القولون التقرحي؛ الالتهابات؛ داء السكري؛ التهاب الكبد؛ أمراض الجهاز التنفسي أو الجلدية؛ سرطان الدم (الدم) أو بعض الأورام الصلبة. وقد ارتبطت الهيموفيليا المكتسبة أيضًا بأدوية مثل البنسلين أو الإنترفيرون، كما تم الإبلاغ عن وجود ارتباط بالحمل، خاصة في فترة ما بعد الولادة.
تتطور الهيموفيليا المكتسبة لدى الأفراد الذين ليس لديهم تاريخ سابق من اضطراب النزيف مع أعداد متساوية تقريبًا من الذكور والإناث المصابين. في الولايات المتحدة، تشير التقديرات إلى أن هذا الاضطراب يصيب ما يقرب من 0.2-1 فرد لكل 1,000,000/سنة في عامة السكان. في المملكة المتحدة، تشير التقديرات إلى أن هذا الاضطراب يصيب 1.4 لكل 1,000,000/سنة. ومع ذلك، قد لا يتم تشخيص الأفراد المصابين أو يتم تشخيصهم بشكل خاطئ، مما يجعل من الصعب تحديد التردد الحقيقي للاضطراب في عامة السكان.
يمكن أن يصاب الأفراد من أي عمر، على الرغم من أن الهيموفيليا المكتسبة نادرة للغاية عند الأطفال. يزداد معدل الإصابة مع التقدم في العمر ويؤثر في الغالب على كبار السن (بين 60-80 عامًا). تحدث زيادة طفيفة في معدل الإصابة لدى النساء الحوامل اللائي تتراوح أعمارهن بين 20-40 عامًا. تؤثر الهيموفيليا المكتسبة على الأفراد من جميع المجموعات العرقية وتم الإبلاغ عنها في جميع أنحاء العالم. تتضمن غالبية الحالات نقص العامل الثامن (الهيموفيليا المكتسبة أ). تم وصف عدد قليل من الحالات التي تنطوي على نقص العامل التاسع (الهيموفيليا المكتسبة ب). على الرغم من ندرة ذلك، فقد تم الإبلاغ أيضًا عن الهيموفيليا المكتسبة التي تنطوي على عوامل تخثر أخرى.
يجب الاشتباه في الهيموفيليا المكتسبة من خلال الصورة السريرية وتأكيدها عن طريق اختبار التخثر غير الطبيعي. يجب التفكير في التشخيص في المرضى الذين يعانون من ظهور حديث للنزيف غير الطبيعي وإطالة معزولة لوقت الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (aPTT)، وخاصة كبار السن والنساء في الفترة المحيطة بالولادة وبعدها.
الاختبارات السريرية والفحص
تشمل اختبارات التخثر الروتينية للخط الأول وقت الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (aPTT) ووقت البروثرومبين (PT). يقيس الاختباران وقت تخثر البلازما، الناتج عن عاملين مختلفين للأنسجة (في الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط الثرومبوبلاستين الجزئي). يكون الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط حساسًا بشكل أساسي للعوامل الثامن والتاسع والحادي عشر والثاني عشر، في حين أن وقت البروثرومبين حساس لبروتينات التخثر التي يصنعها الكبد (العامل الثاني والسابع والتاسع، ما يسمى بـ "مركب البروثرومبين" مع تصنيع يعتمد على فيتامين ك).
الأفراد المصابون بالهيموفيليا المكتسبة لديهم ثرومبوبلاستين جزئي منشط مطول معزول، مع وقت البروثرومبين الطبيعي. يتم أيضًا إجراء اختبارات لاستبعاد الأسباب الأخرى للثرومبوبلاستين الجزئي المنشط المطول المعزول مثل المثبطات غير المحددة (مثل مضاد تخثر الذئبة) أو العلاج بالهيبارين.
يمكن أن تؤكد اختبارات خلط الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط، التي يتم إجراؤها عن طريق خلط بلازما المريض مع البلازما الطبيعية، التشخيص بشكل أكبر. تفرق دراسة الخلط بين نقص العوامل الوراثية ومثبطات العوامل. يتم أخذ عينة من الدم وخلطها بالدم من شخص يخضع للمراقبة. في الأفراد الذين يعانون من نقص في العامل، تعيد البلازما الطبيعية قيمة الاختبار إلى وضعها الطبيعي؛ في الأفراد الذين يعانون من مثبط العامل، فإنه لا يفعل ذلك.
بمجرد إنشاء مثبط عامل، سيتم إجراء فحص لقياس نشاط عوامل التخثر (في غالبية الحالات العامل الثامن) ومعايرة المثبط. في الأفراد المصابين بالهيموفيليا المكتسبة أ، سيؤدي ذلك إلى إظهار نقص العامل الثامن ويمكنه التأكد من الشدة (عدد المعايرة) أيضًا.
علاج
نظرًا لأن الهيموفيليا المكتسبة هي اضطراب نادر، فإن معظم العلاجات المستخدمة لعلاج الأفراد المصابين تعتمد على تقارير عرضية أو سلسلة حالات صغيرة. هناك عدد قليل من الدراسات التي تقارن بشكل مباشر فعالية العلاجات المحددة. وبالتالي، فإن العلاج فردي للغاية.
ستختلف الإجراءات والتدخلات العلاجية المحددة، اعتمادًا على العديد من العوامل بما في ذلك الأعراض المحددة الموجودة؛ المسار الطبيعي للاضطراب بما في ذلك السبب الكامن (إذا كان معروفًا)؛ العمر والصحة العامة (مثل الأمراض المصاحبة)، وتحمل بعض الأدوية أو الإجراءات، والتفضيل الشخصي؛ وعوامل أخرى. يجب أن تتخذ القرارات المتعلقة باستخدام التدخلات العلاجية الخاصة من قبل الأطباء وغيرهم من أعضاء فريق الرعاية الصحية بالتشاور الدقيق مع المريض و/أو الوالدين بناءً على تفاصيل حالته أو حالتها؛ مناقشة شاملة للفوائد والمخاطر المحتملة بما في ذلك الآثار الجانبية المحتملة والآثار طويلة الأجل؛ تفضيل المريض؛ وعوامل أخرى مناسبة.
تم الإبلاغ عن شفاء تلقائي؛ بشكل عام، قد يحدث في حالات ما بعد الولادة (في غضون بضعة أشهر من الولادة)، وفي الحالات الثانوية لرد فعل تحسسي تجاه الدواء، عادةً في غضون بضعة أشهر من إيقاف الدواء المسيء. يمكن أن يحدث الشفاء التلقائي أيضًا في الأفراد المصابين الآخرين مثل أولئك الذين لديهم مثبطات منخفضة المعايرة. النسبة المئوية الدقيقة للمرضى الذين يخضعون للشفاء التلقائي غير معروفة.
تركز إدارة الهيموفيليا المكتسبة على الأهداف التالية: السيطرة على النزيف ومنعه (إذا كان موجودًا أو كبيرًا)، والقضاء على المثبط، وعلاج المرض الكامن (إذا كان ذلك ممكنًا).
السيطرة على نوبات النزيف
قد يكون النزيف شديدًا جدًا وقد يكون له ظهور مفاجئ. لذلك، فإن السيطرة السريعة على الإرقاء إلزامية من أجل الحد من المراضة والوفيات. تنص التوصيات الدولية على أنه يجب البدء في العلاج المضاد للنزف في المرضى الذين يعانون من نزيف حاد تم فيه تأكيد تشخيص الهيموفيليا المكتسبة، بغض النظر عن معايرة المثبط ونشاط العامل الثامن. يتوفر نهجان: استخدام عوامل التجاوز (تركيزات العوامل التي تتجاوز النقص المكتسب) أو استراتيجيات لزيادة مستويات العامل الثامن. يعتمد الاختيار بين هذين الخيارين على الموقع وشدة النزيف وخصائص كل مريض على حدة. نظرًا لأن العوامل المرقئة ليس لها تأثير يمكن التنبؤ به، فيجب أن يكون علاج النزيف تحت إشراف خبير في هذا المجال واختبارات معملية مناسبة. تقنيات التصوير والتقييم السريري الماهر ضروريان لتأكيد السيطرة على الإرقاء وحل النزيف. قد يكون غراء الفيبرين أو العوامل المضادة لانحلال الفيبرين مفيدًا في السيطرة على النزيف الموضعي.
تعتبر عوامل التجاوز هي العلاج الموصى به للخط الأول نظرًا لسرعة عملها ومستوى فعاليتها العالي. تعتمد الجرعة إلى حد كبير على الخبرة في إدارة المرضى الذين يعانون من مثبطات العامل الثامن في الهيموفيليا الخلقية وتعتمد بشكل عام على التقييم السريري.
عوامل التجاوز المتاحة حاليًا هي العامل السابع المنشط المؤتلف (rFVIIa، NovoSeven® RT، أو Sevenfact) أو تركيز مركب البروثرومبين المنشط (aPCC أو FEIBA®). لا يوجد أي من هذه العلاجات فعال في جميع الأفراد.
NovoSeven® RT هو نسخة مهندسة وراثيًا (مؤتلفة) من العامل السابع. نظرًا لأنه يتم إنشاؤه صناعيًا في المختبر، فإنه لا يحتوي على دم أو بلازما بشرية وبالتالي، لا يوجد خطر من الفيروسات المنقولة بالدم أو غيرها من مسببات الأمراض المماثلة. تم تحمل NovoSeven جيدًا ومرتبط بآثار جانبية قليلة. خطر حدوث آثار ضائرة تجلطية (تجلط الدم) أقل من 1% للأفراد المصابين بالهيموفيليا المكتسبة. تمت الموافقة على NovoSeven من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) لاستخدامه كعامل تجاوز لعلاج الأفراد المصابين بالهيموفيليا المكتسبة.
في عام 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على Sevenfact (عامل التخثر البشري المؤتلف VIIa المعبر عنه في الغدة الثديية للأرانب المهندسة وراثيًا والمفرزة في حليب الأرانب) لعلاج والسيطرة على النزيف لدى البالغين والمراهقين الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكبر المصابين بالهيموفيليا أ أو ب مع المثبطات. من المفترض أنه يمكن أيضًا استخدام Sevenfact في علاج الهيموفيليا المكتسبة أ، ولكن لم يتم نشر دراسات حتى الآن لتأكيد هذا الافتراض.
تركيز مركب البروثرومبين المنشط (aPCC) هو مركب مضاد للمثبط مشتق من البلازما يحتوي على عوامل تخثر منشطة مختلفة. تسمح هذه العوامل للدواء بتجاوز خطوات معينة في تكوين جلطات الدم (بما في ذلك الخطوات التي تتطلب العامل الثامن). يتم معالجة aPCC لتعطيل أي فيروسات محتملة أو مسببات الأمراض المماثلة والأحداث التخثرية الضارة نادرة. الشكل الوحيد لـ aPCC المتاح حاليًا في الولايات المتحدة هو FEIBA® (نشاط تجاوز مثبط العامل الثامن).
تعتبر الطرائق العلاجية التي تسمح بزيادة العامل الثامن، مثل حقن تركيز العامل الثامن أو DDAVP، التي تحفز إطلاق العامل الثامن بواسطة الخلايا البطانية، غير كافية عادةً ما لم تكن معايرة المثبط منخفضة جدًا (أي < 5 وحدات بيثيسدا [BU]) وعوامل التجاوز غير متوفرة. في عام 2014، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على Obizur [العامل المضاد للهيموفيليا (المؤتلف)، تسلسل الخنازير] لعلاج نوبات النزيف لدى البالغين المصابين بالهيموفيليا المكتسبة أ (نقص العامل الثامن المكتسب [FVIII]).
القضاء على المثبط
على الرغم من أنه في بعض الحالات يمكن أن يختفي المثبط تلقائيًا، طالما أن المثبط موجود، فإن المراضة والوفيات المرتبطة بالنزيف كبيرة. لذلك، يوصى بالبدء في العلاج للقضاء على المثبط (العلاج المثبط للمناعة) لدى البالغين فور تشخيص الهيموفيليا المكتسبة ما لم يكن هناك مانع واضح. التوصيات مستمدة إلى حد كبير من الملاحظات التي تم إجراؤها في السجلات التي جمعت بيانات واقعية.
بشكل عام، تعتبر الكورتيكوستيرويدات وحدها أو بالاشتراك مع سيكلوفوسفاميد هي العلاج الأول. لم يلاحظ وجود فرق واضح في البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل بين هذين الطريقتين. ومع ذلك، يستجيب الأفراد بشكل مختلف للأدوية المثبطة للمناعة، وما هو فعال في أحد الأفراد قد يكون غير فعال في فرد آخر. تم استخدام مجموعة متنوعة من العوامل المثبطة للمناعة الإضافية لعلاج الهيموفيليا المكتسبة بما في ذلك السيكلوسبورين أ والأزاتيوبرين والفينكريستين والميكوفينولات موفيتيل و2-كلوروديوكسي أدينوزين.
لم يتم وضع معايير للاستجابة للعلاج؛ ومع ذلك، يبدو أن ارتفاع معايرة المثبط وانخفاض مستوى العامل الثامن هما أفضل مؤشر على الاستجابة للعلاج.
يمكن أن يحدث انتكاس للهيموفيليا المكتسبة لدى الأفراد الذين يحققون الشفاء بمجرد إيقاف العلاج المثبط للمناعة أو إذا تم تقليل الجرعة. لسوء الحظ، بسبب الآثار الجانبية المرتبطة بها، لا يوصى بالعلاج المثبط للمناعة على المدى الطويل.
يتم تشجيع الأفراد المصابين بالهيموفيليا المكتسبة على تجنب الأنشطة التي تنطوي على خطر كبير للإصابة بصدمة حتى بعد القضاء على المثبط.
سيستفيد المرضى المصابون بالهيموفيليا المكتسبة من الإحالة إلى مركز علاج الهيموفيليا الممول اتحاديًا. يمكن لهذه المراكز المتخصصة توفير رعاية شاملة للأفراد المصابين بالهيموفيليا والاضطرابات ذات الصلة بما في ذلك تطوير خطط علاج محددة ومراقبة ومتابعة الأفراد المصابين وتقديم رعاية طبية حديثة. يضمن العلاج في مركز علاج الهيموفيليا أن يتم الاعتناء بالأفراد وأفراد أسرهم من قبل فريق رعاية صحية محترف (الأطباء والممرضات وأخصائيو العلاج الطبيعي والأخصائيون الاجتماعيون والاستشاريون الوراثيون) من ذوي الخبرة في علاج الأفراد المصابين بالهيموفيليا.
