منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة آيكاردي-غوتيريس هي اعتلال دماغي прогрессивное يصيب الأطفال، يتميز بالتهاب مزمن في الدماغ، تكلسات في العقد القاعدية، وتشوهات في المادة البيضاء. تتسبب طفرات جينية متعددة في هذه المتلازمة، مما يؤدي إلى خلل في استجابة الجهاز المناعي وإنتاج الإنترفيرون ألفا. تشمل الأعراض المبكرة التهيج، الحمى، وتأخر النمو، بينما تشمل الأعراض المتأخرة آفات جلدية، مشاكل في الجهاز التنفسي، ومشاكل عصبية مثل التشنجات. يتطلب التشخيص تقييمًا شاملاً للنتائج السريرية، التصوير العصبي، والتحاليل المخبرية، مع التركيز على استبعاد الأسباب الأخرى المماثلة. لا يوجد علاج شافٍ، ولكن العلاج يهدف إلى تخفيف الأعراض ودعم نمو الطفل، مع تدخلات متعددة التخصصات.
تحميل المقالة
متلازمة آيكاردي-غوتيريس (AGS) هي مرض دماغي تقدمي (اعتلال دماغي) يظهر في السنة الأولى من العمر. تشمل بعض علامات هذه المتلازمة صغر الرأس (صغر الرأس)، وتكلسات الدماغ (العقد القاعدية ومواقع أخرى)، وتشوهات في مسارات المادة البيضاء في الدماغ، وزيادة الخلايا الليمفاوية (نوع من خلايا الدم البيضاء) في السائل النخاعي (CSF) وزيادة الرسل الكيميائية (إنترفيرون-ألفا) التي يصنعها الجهاز المناعي في السائل النخاعي والدم. لا يعمل الجهاز المناعي بشكل طبيعي ويتم إنتاج كمية زائدة من الإنترفيرون. يُعتقد أن هذه المشاكل تؤدي إلى المرض في AGS.
يظهر على بعض الأطفال في وقت مبكر من الأسابيع القليلة الأولى من العمر، ولكن غالبًا ما يظهر على الأطفال في السنوات القليلة الأولى من العمر، بعد فترة أولية من التطور الطبيعي. مع تقدم المرض، قد تظهر على الرضع تقرحات جلدية أو نتوءات (قرحة) على أصابع القدمين والأصابع والأذنين بالإضافة إلى طفح جلدي آخر. قد تصاب أعضاء أخرى، بما في ذلك العينان (الجلوكوما)، والغدة الدرقية (قصور الغدة الدرقية)، والرئتان (ارتفاع ضغط الدم الرئوي)، والقلب (اعتلال عضلة القلب)، والكبد (التهاب الكبد المناعي الذاتي)، والعضلات (اعتلال عضلي) والمفاصل (اعتلال مفصلي). قد يعاني بعض الرضع الذين يظهرون في وقت مبكر من العمر من تضخم الكبد والطحال (تضخم الكبد والطحال)، وارتفاع إنزيمات الكبد وانخفاض عدد الصفائح الدموية (نقص الصفيحات) أو تشوهات أخرى في خلايا الدم، وكلها قد تحاكي العدوى الخلقية.
من المعروف أن التغيرات (المتغيرات المسببة للأمراض أو الطفرات) في العديد من الجينات المختلفة تسبب AGS. عادةً ما يتم توارث AGS بطريقة وراثية متنحية (الأم والأب كلاهما حاملان للمتغير الجيني الضار)، ولكن يمكن أن ينتج المرض أيضًا عن متغير جيني جديد (جديد) في الطفل أو عن الوراثة السائدة من أحد الوالدين.
AGS هو مرض يؤثر على المادة البيضاء في الدماغ (اعتلال الدماغ الأبيض) وقد يؤدي إلى إعاقة ذهنية وجسدية حادة. سيظهر على بعض الرضع بشكل مختلف في الأسابيع القليلة الأولى من العمر مع التهيج والحمى وتقلصات العضلات غير الطبيعية (خلل التوتر) وصغر الرأس وتكلسات العقد القاعدية وتشوهات مسار المادة البيضاء وكثرة الخلايا الليمفاوية في السائل النخاعي وارتفاع مستوى الإنترفيرون ألفا في السائل النخاعي. ومع ذلك، قد يظهر الرضع والأطفال الصغار أيضًا بعد فترة من التطور الطبيعي، في بعض الحالات بعد فترة من الحمى أو الطفح الجلدي غير المبرر بسبب الالتهاب. مع تقدم المرض، قد تظهر على الأفراد المصابين بـ AGS آفات جلدية قرحة، الأكثر شيوعًا على الأصابع وأصابع القدمين والأذنين، أو مع طفح جلدي غير نمطي آخر. قد تظهر على بعض الرضع المصابين بـ AGS أعراض تشبه العدوى الخلقية التي يجب استبعادها قبل التشخيص. تشمل هذه العلامات تضخم الكبد والطحال، وارتفاع إنزيمات الكبد ونقص الصفيحات (انخفاض الصفائح الدموية). تشمل هذه العدوى داء المقوسات والحصبة الألمانية والفيروس المضخم للخلايا وفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية أو عدوى فيروس زيكا. قد تصاب أجهزة أعضاء متعددة بما في ذلك العينان (الجلوكوما والتهاب العنبية)، والغدد الصماء (قصور الغدة الدرقية والسكري ومرض السكري الكاذب وتأخر النمو)، وأمراض القلب والأوعية الدموية (اعتلال عضلة القلب وارتفاع ضغط الدم الرئوي وتشوهات أخرى)، والجهاز الهضمي (التهاب الكبد المناعي الذاتي، مرض التهاب الأمعاء)، والعضلات والعظام (اعتلال عضلي، اعتلال عصبي، اعتلال مفصلي)، والكلى (قصور كلوي) وأمراض الدم (نقص الصفيحات، فقر الدم، قلة الكريات البيض). نظرًا للاشتباك العصبي الكبير في AGS، عادةً ما يظهر على الأفراد المصابين تشنج عضلي وخلل التوتر، وانخفاض قوة العضلات في جذعهم (نقص التوتر الجذعي)، وضعف التحكم في الرأس، والنوبات.
تم ملاحظة مظهران سريريان آخران لأنواع فرعية معينة من AGS. في المرضى الذين لديهم متغير ممرض في جين SAMHD1، لوحظ وجود مرض الأوعية الكبيرة داخل الجمجمة وتمدد الأوعية الدموية. يمكن أن يؤدي ذلك إلى تضييق الأوعية الدموية (تضيق) في الدماغ، مما يؤدي إلى انخفاض تدفق الدم إلى مناطق معينة في الدماغ. يمكن أن يتسبب أيضًا في تكوين انتفاخات (تمدد الأوعية الدموية) في الأوعية بسبب ضعف في جدرانها، والتي يمكن أن تتمزق وتسبب نزيفًا (نزيف) في الدماغ. في المرضى الذين لديهم متغير ممرض في جين ADAR1، لوحظ خلل التوتر المقاوم للأطراف الأربعة. يبدأ هذا الظهور عادةً بين سن ثمانية أشهر وخمس سنوات ويظهر على شكل أوضاع أو حركات غير طبيعية لجميع الأطراف الأربعة.
تم وصف أشكال أكثر اعتدالًا من AGS أيضًا في المرضى الذين يعانون من متغيرات جينية مسببة للأمراض غير نمطية.
تحدث متلازمة Aicardi-Goutières بسبب تغيرات (متغيرات مسببة للأمراض أو طفرات) في العديد من الجينات المختلفة بما في ذلك TREX1 و RNASEH2B و RNASEH2C و RNASEH2A و SAMHD1 و ADAR1 و IFIH و LSM11 و RNU7-1. تعطل هذه المتغيرات الإشارات الخلوية وإنتاج الجزيئات المرتبطة بالمناعة (الإنترفيرونات). يتميز AGS بأنه "اعتلال الإنترفيرون"، مما يعني أنه مرض مرتبط بالإنترفيرونات غير المنظمة أو المختلة (الإنترفيرون ألفا في هذه الحالة).
في بعض أشكال AGS، تؤدي المتغيرات الجينية الموروثة إلى عدم القدرة على تدهور الحمض النووي الريبي والحمض النووي القديم المضيف. يؤدي تراكم الحمض النووي الريبي والحمض النووي إلى استجابة في جسم الشخص لمحاولة إزالة التراكم. يتم تنشيط البروتينات الخلوية بواسطة الإنترفيرون ألفا لإشراك آليات الدفاع الخلوي المضادة للفيروسات. ثم تحاول الاستجابة المناعية التي يتم تنشيطها إزالة مسببات الأمراض الفيروسية التي لا توجد في الشخص. يؤدي الالتهاب الناتج إلى العلامات والأعراض المميزة التي تمت مناقشتها سابقًا.
أظهر المرضى الذين يعانون من متغيرات في LSM11 و RNU7-1 أن الهستونات، وهي أجزاء رئيسية من الحمض النووي، ضرورية في منع الجهاز المناعي من مهاجمة الحمض النووي الخاص به. في هذه الأشكال من AGS، تؤدي المتغيرات إلى تشوهات في معالجة وبنية الهستونات، مما يمنعها بعد ذلك من أداء إحدى وظائفها المتمثلة في قمع الجهاز المناعي من مهاجمة الحمض النووي الخاص به.
عادة، يتم توريث AGS بطريقة وراثية متنحية. ومع ذلك، فقد وجد أن بعض الأنواع الفرعية موروثة بطريقة وراثية سائدة.
تحدث الاضطرابات الجينية المتنحية عندما يرث الفرد جينًا غير عامل من كل والد. إذا تلقى الفرد جينًا واحدًا عاملاً وجينًا واحدًا غير عامل للمرض، فسيكون الشخص حاملاً للمرض، ولكنه عادة لا تظهر عليه أعراض. خطر قيام الوالدين الحاملين بتمرير الجين غير العامل وإنجاب طفل مصاب هو 25٪ مع كل حمل. خطر إنجاب طفل حامل مثل الوالدين هو 50٪ مع كل حمل. فرصة إنجاب الطفل لجينات عاملة من كلا الوالدين هي 25٪. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.
تحدث الاضطرابات الجينية السائدة عندما تكون نسخة واحدة فقط من جين غير عامل ضرورية للتسبب في المرض. يمكن أن يكون الجين غير العامل موروثًا من أحد الوالدين أو يمكن أن يكون نتيجة لجين متغير (متحور) في الفرد المصاب. خطر تمرير الجين غير العامل من الوالد المصاب إلى الطفل هو 50٪ لكل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للذكور والإناث.
انتشار AGS غير معروف. تشير الدراسات إلى أن AGS هو أحد أكثر الاضطرابات الوراثية شيوعًا التي تؤثر على المادة البيضاء في الدماغ.
نظرًا لأنه يمكن رؤية تكلس العقد القاعدية في العديد من الاضطرابات، فمن المهم استبعاد الأسباب المحتملة الأخرى للميزات السريرية. فيما يلي بعض الحالات ذات الأعراض المماثلة
• عدوى خلقية أخرى بما في ذلك داء المقوسات والحصبة الألمانية والفيروس المضخم للخلايا وفيروس الهربس البسيط وفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس زيكا
• متلازمة التكلس داخل الجمجمة الصغرى (MICS)، وهي مجموعة من الاضطرابات التي قد تكون في الواقع متغيرات من AGS
• تكلس يشبه الشريط متعدد التلافيف الصغير، والذي يتداخل كثيرًا مع AGS ولكنه يمكن تمييزه عن طريق التلافيف الصغير المتعدد (وهي حالة تكون فيها طيات أو تلافيف الدماغ صغيرة جدًا ومتعددة جدًا)
• متلازمة كوكان الكلاسيكية، وهي اعتلال الدماغ الأبيض مع تكلسات مخططة مخيخية وملامح مميزة للوجه والجسم
• الذئبة الحمامية الوليدية، حيث توجد آفات جلدية حمامية واسعة النطاق تختلف عن آفات قرحة الجلد التي لوحظت في AGS
• متلازمة Hoyeraal Hreidarsson، التي تشترك في العديد من الميزات السريرية مع AGS ولكن يمكن تمييزها بسبب قلة الكريات الشاملة المستمرة (على عكس نقص الصفيحات الذي يحل في الأسابيع القليلة الأولى من العمر في AGS)
يمكن تشخيص متلازمة Aicardi-Goutières عندما يكون هناك اشتباه بناءً على الميزات السريرية بالإضافة إلى نتائج التصوير العصبي والمختبرية المميزة. تشمل نتائج التصوير العصبي الأفضل تصورًا عن طريق التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي تكلسات العقد القاعدية، وخاصة النواة العدسية، الكرة الشاحبة والمهاد. تشمل النتائج العصبية الأخرى غالبًا تغييرات منتشرة في المادة البيضاء وضمور دماغي. تشمل النتائج المخبرية ميزات مميزة تظهر في الدم المحيطي والسائل النخاعي الدماغي (CSF). في الدم المحيطي، قد يتم ملاحظة تشوهات في خلايا الدم وارتفاع إنزيمات الكبد. في السائل النخاعي، قد يتم العثور على كثرة الكريات البيضاء (ارتفاع عدد خلايا الدم البيضاء) وزيادة الإنترفيرون ألفا وزيادة تركيز النيوبتيرين. أخيرًا، يمكن أيضًا إثبات التشخيص من خلال الاختبارات الجينية والجزيئية. تشمل هذه الاختبارات اختبارات تسلسل الجينات الفردية، ولوحة متعددة الجينات واختبار جينومي شامل. يمكن لهذه الاختبارات البحث عن متغيرات مسببة للأمراض في الجينات المعروفة بأنها تسبب AGS.
هناك حاجة إلى اتباع نهج متعدد التخصصات لدعم ورعاية الأفراد المتضررين.
لا توجد علاجات محددة أو شافية لمتلازمة Aicardi-Goutières. ومع ذلك، فقد أظهرت التطورات الطبية الحديثة أن مثبطات كيناز جانوس مفيدة في قمع تنشيط الإنترفيرون لدى الأفراد المصابين بـ AGS. على وجه الخصوص، تبين أن baricitinib يساعد الأفراد المصابين بـ AGS على تحقيق معالم جديدة وتطوير مهارات جديدة. تتضمن الإدارة الإضافية لـ AGS تشخيص مدى الأعراض وتقييم الاحتياجات الفردية للرضيع المصاب. يتضمن ذلك تقييم الحالة التغذوية، وبدء العلاج الطبيعي للصدر في حالة ظهور مضاعفات في الجهاز التنفسي ومراقبة أجهزة الأعضاء المختلفة التي قد تتأثر.
يوصى بالاستشارة الوراثية للعائلات التي لديها طفل مصاب.
