منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
منصة طبية عربية مهتمة بتقديم المحتوي الطبي الموثوق...
متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TRAPS) هي اضطراب وراثي نادر يتميز بنوبات متكررة من الحمى وأعراض أخرى مثل آلام العضلات والبطن. يحدث هذا الاضطراب نتيجة لطفرات في جين TNFRSF1A، مما يؤثر على وظيفة مستقبلات عامل نخر الورم. تختلف الأعراض ومدة النوبات بين الأفراد، وعادة ما تبدأ في الطفولة. يهدف العلاج إلى تخفيف الأعراض وتحسين نوعية حياة المرضى. تم الإبلاغ عن حوالي 200 حالة منذ اكتشاف المتلازمة عام 1999.
تحميل المقالة
متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TRAPS) هي اضطراب وراثي نادر يؤثر على العديد من أعضاء الجسم. يتميز بنوبات دورية غير مبررة من الحمى مصحوبة بأعراض أخرى مثل آلام العضلات (Myalgia)، وآلام البطن، والصداع والطفح الجلدي.
يمكن أن تختلف الأعراض المحددة اختلافًا كبيرًا من شخص لآخر. قد تختلف مدة هذه النوبات من بضعة أيام إلى أكثر من شهر. يبدأ ظهور المرض بشكل عام عند الرضع أو الأطفال الصغار الذين تقل أعمارهم عن 8 سنوات (خلال الطفولة).
تحدث TRAPS بسبب تغييرات (متغيرات مسببة للأمراض أو طفرات) في جين مستقبل عامل نخر الورم 1 (TNFRSF1A). يحتوي هذا الجين على تعليمات لصنع (ترميز) بروتين يسمى "مستقبل 55 كيلو دالتون لسيتوكين عامل نخر الورم (TNF)".
منذ وصفه في عام 1999، تم الإبلاغ عن حوالي 200 حالة في الأدبيات الطبية.
يتم العلاج لتحسين الأعراض التي يعاني منها الشخص المصاب.
• حمى دورية جسمية سائدة مع الداء النشواني
• حمى دورية عائلية جسمية سائدة حميدة
• حمى أيرلندية عائلية
• متلازمة دورية مرتبطة بمستقبل TNF
• TRAPS
يمكن أن تختلف علامات وأعراض متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TRAPS) بشكل كبير من شخص لآخر. يعاني جميع الأفراد المتضررين تقريبًا من نوبات متكررة من الحمى الشديدة والألم والالتهابات. ومع ذلك، قد يعاني البعض من الحمى فقط أو الحمى المصحوبة بألم في البطن. عادةً ما تستمر هذه النوبات لأكثر من أسبوع، وقد يعاني بعض الأشخاص من التهاب مستمر.
خلال نوبات الحمى، قد تظهر أعراض أخرى مثل:
• قشعريرة
• ألم في البطن، قد يكون مصحوبًا بغثيان أو قيء أو إسهال أو إمساك
• صداع
• ألم في المفاصل (ألم مفصلي)
• ألم في الصدر بسبب التهاب غشاء الجنب، وهو الغشاء الرقيق الذي يغطي الرئتين (التهاب الجنبة)
• ألم في العضلات (ألم عضلي)، والذي قد يكون شديدًا، مع تصلب وتوتر.
مع تقدم آلام العضلات، تتأثر مجموعات مختلفة من المفاصل والعضلات. على الرغم من احتمال وجود ألم في المفاصل، نادرًا ما يتطور التهاب المفاصل.
بالإضافة إلى آلام العضلات خلال نوبات الحمى، قد تظهر آفات جلدية مثل:
• لويحات حمراء (حمامية) وساخنة ومؤلمة
• آفات تظهر أولاً في المناطق القريبة من الجذع وتنتقل نحو الأطراف (الذراعين والساقين)
• آفات قد تستمر من بضعة أيام إلى ثلاثة أسابيع
• آفات تبدأ عادةً على شكل نتوءات صغيرة (بقع أو حطاطات) تتوسع وتتحد لتشكل آفات أكبر (لويحات).
لوحظ أن آلام العضلات يبدو أنها تؤثر بشكل أساسي على المناطق التي توجد بها آفات جلدية.
قد تشمل الأعراض الأخرى:
• التهاب الملتحمة: التهاب مؤلم في الأغشية المبطنة للجفون، مع أو بدون تورم في الجفون (وذمة حول الحجاج)
• ألم في الخصية، عند الذكور
• الفتق الإربي (حالة تبرز فيها جزء من الأمعاء من خلال عيب في جدار البطن السفلي) خاصة عند الذكور المصابين.
ينتج متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TRAPS) عن تغير (متغير مسبب للأمراض أو طفرة) في جين TNFRSF1A.
يحتوي جين TNFRSF1A على تعليمات لإنشاء بروتين متخصص يعرف باسم مستقبل عامل نخر الورم 1 (TNFR1, p55, CD120a). يوجد TNFR1 على سطح معظم خلايا الجسم ويعمل كمستقبل لعامل نخر الورم (TNF). TNF هو بروتين يساعد على الدفاع عن الجسم ضد العدوى والمواد الغريبة، عن طريق تحفيز استجابة الجسم الالتهابية. تؤدي المتغيرات في جين TNFRSF1A إلى TNFR1 معيب لا يمكنه أداء وظائفه الطبيعية بشكل صحيح، مما يتسبب في استجابة التهابية مفرطة في خلايا الدم. العملية الدقيقة التي يؤدي بها TNFR1 المعيب إلى TRAPS ليست واضحة.
يمكن أن تحدث نوبات TRAPS المميزة أو تتفاقم بسبب الإجهاد والصدمات الطفيفة والتمارين الرياضية. ومع ذلك، لا يوجد دائمًا عامل محفز محدد لتطور النوبات.
الوراثة
يمكن أن تحدث TRAPS بشكل عشوائي بسبب تغيير وراثي تلقائي (أي متغير جديد أو "de novo") أو يمكن أن يكون موروثًا بطريقة جسمية سائدة (متغير يتم استقباله من الأب أو الأم).
تحدث الاضطرابات الوراثية السائدة عندما تكون نسخة واحدة فقط من متغير وراثي كافية لظهور المرض. خطر نقل المتغير الوراثي من أحد الوالدين المصابين إلى نسله هو 50٪ في كل حمل. الخطر هو نفسه بالنسبة للرجال والنساء.
تم وصف متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TRAPS) لأول مرة في الأدبيات الطبية في عام 1982 في عائلة أيرلندية كبيرة وأطلق عليها في البداية "حمى العائلة الأيرلندية". تم تغيير الاسم لاحقًا عندما تم تحديد العديد من الأشخاص من مجموعات عرقية أخرى لديهم متغيرات في نفس الجين (الجين TNFRSF1A). منذ وصفه في عام 1999، تم الإبلاغ عن حوالي 200 حالة في الأدبيات الطبية.
إنه مرض نادر غالبًا ما يتم تشخيصه بشكل خاطئ أو لا يتم تشخيصه على الإطلاق، مما يجعل من الصعب تحديد تكراره الحقيقي في عامة السكان.
قد تكون أعراض الاضطرابات التالية مماثلة لأعراض TRAPS. قد تكون المقارنات مفيدة في التشخيص التفريقي.
المتلازمات الالتهابية الذاتية هي مجموعة من الاضطرابات التي تتميز بنوبات متكررة من الالتهاب بسبب خلل في الجهاز المناعي الفطري. قد تكون هناك نوبات مزمنة ومتكررة من الالتهاب الجهازي. عادة ما يبدأ الالتهاب في الطفولة وتشمل الأعراض غالبًا الحمى المتكررة وأنواع مختلفة من الطفح الجلدي وآلام البطن وآلام المفاصل وآلام العظام والتهاب الجهاز العصبي المركزي (CNS) وغيرها من النتائج المميزة المرتبطة بالالتهاب المزمن الجهازي.
يتم توارث الأمراض الالتهابية الذاتية بطريقة جسمية متنحية وقد ارتبطت بمتغيرات مسببة للأمراض في أكثر من 50 جينًا.
تشمل الأمراض المتنحية المعروفة جيدًا متلازمة فرط IgD (HIDS) وحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (FMF) ونقص مستقبلات IL-1 المضادة (DIRA) والتهاب الأمعاء والقولون المبكر (IBD) ونقص مستقبلات IL-36 المضادة (DITRA) والأمراض المرتبطة بالبروتياز المناعي (CANDLE، JMP، المتلازمة الالتهابية الذاتية اليابانية، PRAAS) وفقر الدم الأروماتي الحديدي مع نقص المناعة والحمى وتأخر النمو (SIFD) والحمى الدورية ونقص المناعة وقلة الصفيحات (PFIT) ونقص ADA2 (DADA2) ونقص الأوتولين (أوتوليبينيا). من بين هذه الأمراض، تعتبر FMF و DADA2 الأكثر انتشارًا.
تشمل الأمراض الالتهابية الذاتية الموروثة بطريقة سائدة المتلازمات الدورية المرتبطة بالبروتين السكري (متلازمة الحمى العائلية الباردة / FCAS1، وNOMID / CINCA ومتلازمة Muckle-Wells) ومتلازمة التهاب المفاصل القيحي والتهاب الجلد التقرحي وحب الشباب (PAPA) والمتلازمة الالتهابية الذاتية العائلية الباردة 2 (حمى غوادالوبي) والأمراض المرتبطة بـ PLCG2 (PLAID / APLIAD) ومتلازمة بلاو والأمراض المرتبطة بـ STING (SAVI) والأمراض المرتبطة بـ NLRC4 وقصور فرداني لـ A20 (HA20).
متلازمة فرط IgD (HIDS) هي اضطراب وراثي التهابي نادر يتميز بنوبات دورية من الحمى المصحوبة بأعراض أخرى مثل آلام المفاصل (ألم مفصلي) والطفح الجلدي وآلام البطن. على الرغم من أن العديد من العوامل يمكن أن تثير نوبة مميزة من HIDS (على سبيل المثال، الالتهابات الطفيفة)، إلا أن معظم النوبات تحدث دون حدث تحفيزي متميز. يتم توارث HIDS بنمط جسمي متنحي ويوجد بشكل عام في المرضى من أصل أوروبي شمالي.
حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (FMF) هي مرض التهابي ذاتي وراثي يتميز بنوبات متكررة من الحمى والتهاب حاد في الأغشية المبطنة للبطن والمفاصل والرئتين. قد يصاب بعض الأفراد المصابين بطفح جلدي (حمامي يشبه الحمرة) في الساقين. قد يحدث التهاب في الغشاء المبطن للقلب أو يغطي الدماغ والحبل الشوكي. قد يصاب بعض الأفراد بالداء النشواني، حيث تتراكم بعض البروتينات التي تسمى الأميلويدات في أنسجة مختلفة من الجسم، وفي حالات معينة فقط يوجد الداء النشواني، ولكن لا توجد أي من الأعراض الأخرى المرتبطة بـ FMF (FMF من النوع 2). تحدث FMF بسبب طفرات في جين MEFV.
متلازمة Muckle-Wells (MWS) هي واحدة من المتلازمات الدورية المرتبطة بالبروتين السكري (CAPS) الناجمة عن متغيرات مسببة للأمراض مغايرة الزيجوت جديدة أو موروثة بطريقة سائدة في جين NLRP3 / CIAS1. تتميز هذه المتلازمات بالحمى والطفح الجلدي وآلام المفاصل. غالبًا ما يعاني الأشخاص المصابون بـ MWS من نوبات من الحمى والقشعريرة وآلام المفاصل وفي كثير من الحالات يكون هناك فقدان تدريجي للسمع. في بعض الأشخاص المصابين بـ MWS، يتطور الداء النشواني في وقت لاحق من الحياة.
المتلازمة الالتهابية الذاتية العائلية الباردة (FCAS 1) هي شكل أكثر اعتدالًا من CAPS وتتميز بنوبات متقطعة من الطفح الجلدي والحمى وآلام المفاصل وعلامات / أعراض أخرى للالتهاب الجهازي الناجم عن التعرض للبرد. يبدأ FCAS خلال الرضاعة والطفولة المبكرة ويستمر طوال الحياة. كما هو الحال في CAPS الأخرى، قد يتطور الداء النشواني نادرًا في وقت لاحق من الحياة لدى مرضى FCAS.
مرض التهاب الأجهزة المتعددة الذي يظهر في حديثي الولادة (NOMID)، وهو الشكل الأكثر حدة من CAPS، يُعرف أيضًا باسم المتلازمة العصبية الجلدية المفصلية المزمنة عند الرضع (CINCA). إنه حالة التهابية جهازية نادرة وخلقية تتميز بالحمى والطفح الجلدي وأمراض المفاصل والتهاب الجهاز العصبي المركزي (CNS). السمة المميزة لـ NOMID هي البداية خلال الطفولة المبكرة.
المتلازمة الالتهابية الذاتية العائلية الباردة 2 (حمى غوادالوبي) هي مرض نادر مشابه لـ FCAS1. إنه ناتج عن متغيرات موروثة بطريقة سائدة في جين NLRP12. يعاني المرضى من نوبات حمى تستمر لمدة أسبوع، وتحدث بسبب التعرض للبرد وتترافق مع ألم مفصلي وألم عضلي وأعراض دستورية أخرى. كان لدى اثنين من أفراد الأسرة المصابين فقدان سمع حسي عصبي. يتم منع الأعراض عن طريق تجنب التعرض للبرد.
متلازمة PAPA (التهاب المفاصل القيحي والتهاب الجلد التقرحي وحب الشباب) هي مرض التهابي ذاتي سائد جسمي نادر ينشأ من متغيرات في جين PSTPIP1 / CD2BP1. تبدأ الأعراض عادة في بداية البلوغ وتشمل نوبات مؤلمة من التهاب المفاصل العقيم المتكرر مع مشاركة جلدية متغيرة يمكن أن تظهر على شكل تقرحات أو التهاب الجلد التقرحي أو حب الشباب الكيسي الشديد.
DIRA و DITRA هما مرضان التهابيان ذاتيان متنحيان تم وصفهما مؤخرًا والمرتبطان بتنشيط مسار IL-1. يعاني المرضى الذين يعانون من DIRA، وهو اختصار لنقص مستقبلات IL-1 المضادة (IL-1)، في فترة حديثي الولادة من طفح جلدي بثري حاد، والتهاب جلدي، وآفات عظمية تحللية. يعاني المرضى الذين يعانون من DITRA، وهو اختصار لنقص مستقبلات IL-36 المضادة (IL-36Ra)، من الصدفية البثرية المعممة.
تتسبب المتغيرات في جين PSMB8 في متلازمات متنحية متنوعة تظهر مع الحمى والتهاب الشحم والضمور الشحمي والموت المبكر. أحد هذه الاضطرابات يسمى التهاب الجلد النيوتروفيلي المزمن غير النمطي مع الضمور الشحمي وارتفاع درجة الحرارة (CANDLE). في وقت لاحق، تم وصف متغيرات في ثلاثة جينات أخرى، PSMA3 و PSMB4 و PSMB9. في الآونة الأخيرة، تم ربط المتغيرات في البروتينات التنظيمية POMP و PSMG2 بـ PRAAS.
خيارات العلاج للمرضى الذين يعانون من CANDLE محدودة للغاية. أظهرت العلاجات بمثبطات JAK / STAT الجديدة أنها واعدة في تقليل الالتهاب لدى المرضى الذين يعانون من CANDLE.
يتم تشخيص متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TRAPS) من خلال تقييم سريري مفصل، وتحديد الأعراض المميزة (مثل نوبات الحمى طويلة الأمد)، وتحاليل الدم للبحث عن علامات الالتهاب.
خلال النوبات الالتهابية، تكشف الاختبارات المعملية وفحوصات الدم عن زيادة في مؤشرات الالتهاب:
• سرعة ترسب الدم
• البروتين المتفاعل-C
• الفيبرينوجين
• الهابتوغلوبين
قد تظهر فحوصات الدم أيضًا تشوهات أخرى مثل فقر الدم (انخفاض الهيموجلوبين)، وزيادة عدد خلايا الدم البيضاء التي تكافح العدوى (كثرة الكريات البيضاء). قد يكون مستوى مستقبل TNF القابل للذوبان p55 (TNFRSF1As) منخفضًا في الدم. يسمح تحليل البروتينات في البول بمراقبة تطور الداء النشواني الكلوي.
عادةً ما يتم تأكيد تشخيص TRAPS عن طريق الاختبارات الجينية الجزيئية، والتي يمكن أن تحدد المتغيرات الجديدة أو الموروثة بشكل سائد في جين TNFRSF1A. تتجمع جميع المتغيرات المسببة للأمراض في TRAPS في الإكسونات 2-4، التي تشفر المجال خارج الخلية (الموجود خارج الخلية) للبروتين. الإكسونات هي جزء من الجينوم الذي يشفر للبروتينات.
معظم المتغيرات هي تغييرات في النيوكليوتيدات التي تؤثر على طي المجال خارج الخلية. قد ترتبط المتغيرات المسببة للأمراض في مجالات البروتين الأخرى بأعراض مختلفة. هناك أيضًا دليل على الفسيفساء التناسلية (المتغيرات الجينية التي تحدث بعد الحمل) في TRAPS، والتي يمكن العثور عليها في الأشخاص الذين يعانون من أعراض تظهر في وقت متأخر.
المتغير الجيني هو تغيير دائم في تسلسل المادة الوراثية (حمض الديوكسي ريبونوكلييك (DNA))، الذي يشكل الجين. يمكن أن تؤثر المتغيرات على واحد أو أكثر من اللبنات الأساسية للحمض النووي (النيوكليوتيدات) في الجين.
يعتمد العلاج على استخدام جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات (مثل بريدنيزون)، وغالبًا ما يحسن النوبات المميزة لـ TRAPS. ومع ذلك، غالبًا ما تقل فعالية هذا الدواء بمرور الوقت، وقد يتسبب العلاج المطول بجرعات عالية من بريدنيزون في آثار جانبية خطيرة.
قد تكون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) مفيدة في علاج الحمى، لكنها ليست فعالة ضد أعراض TRAPS الأخرى. لا تقلل الكورتيكوستيرويدات ولا مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من وتيرة النوبات.
يوصى بالاستشارة الوراثية للعائلات المصابة بـ TRAPS. العلاجات الأخرى عرضية وداعمة.
استنادًا إلى آلية الأمراض، تم إدخال دواء يسمى إيتانرसेप्ट لعلاج الأشخاص المصابين بـ TRAPS. يعمل إيتانرसेप्ट عن طريق تثبيط عمل عامل نخر الورم (TNF) من خلال العمل كمستقبل TNF قابل للذوبان. أظهرت النتائج الأولية تحسنًا كبيرًا في الأعراض لدى حوالي 75٪ من الأشخاص المصابين.
لقد ثبت أن العلاج الموجه باستخدام مثبط السيتوكين IL-1، كاناكينوماب، فعال للغاية في تقليل وتيرة وشدة النوبات. تم استخدام مثبط آخر لـ IL-1، أناكينرا، بنجاح أيضًا لتحسين نشاط المرض. هذا العلاج جيد التحمل بشكل عام؛ وكانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها هي الالتهابات. آليات حجب IL-1 في TRAPS ليست واضحة.
